包含GLP1肽模拟物的抗体-药物缀合物及其用途制造技术

本文描述了蛋白

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含GLP1肽模拟物的抗体
‑
药物缀合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年9月14日提交的美国临时专利申请第63/077,983号的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包括序列表，所述序列表已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用以其整体并入。于2021年9月8日生成的所述ASCII副本被命名为250298_000250_SL.txt并且大小为6,072字节。
[0005]本公开内容的领域
[0006]本公开内容涉及蛋白
‑
药物缀合物(例如，抗体
‑
药物缀合物)、药物组合物及用其治疗疾病的方法。还提供了肽模拟物有效载荷和接头
‑
有效载荷及其制备方法。更具体地，本公开内容涉及包含GLP1肽模拟物的蛋白
‑
药物缀合物(例如，抗体
‑
药物缀合物)以及用其治疗GLP1R相关状况的方法。
[0007]本公开内容的背景
[0008]糖尿病是糖代谢异常的慢性疾病。估计全球4.25亿人伴随有糖尿病。全球糖尿病药物包括胰岛素、DPP
‑
4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)激动剂，但大多数患者没有实现控制高血糖和心血管风险因素的组合治疗目标。
[0009]胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)是胰高血糖素样肽1(GLP1)的受体，并且在胰腺β细胞中表达。GLP1R也在脑中表达，在脑中它起控制食欲、记忆和学习的作用。GLP1R是G蛋白偶联受体(GPCR)分泌素家族(B类)的成员。在结合其配体GLP1后，GLP1R通过Gαs G蛋白(提高细胞内环AMP(cAMP)水平)启动下游信号传导级联，这导致基因的转录调节(Donnelly 2011)。GLP1R的激活导致胰岛素合成和胰岛素释放增加。
[0010]GLP1R和GLP1是高度有效的肥胖和2型糖尿病靶。销售的GLP1R激动剂增加胰岛素分泌，从而降低血糖水平，但它们需要每周或更频繁地施用。
[0011]因此，本领域对于持续时间更长且安全性更好的GLP1R激动剂存在需求。在某些实施方案中，本公开内容满足需求并且提供其他优点。
[0012]呈现前述讨论仅仅是为了提供对本领域所面临的问题性质的更好的理解，并且不应该以任何方式被解释为对现有技术的承认，也不应该将本文中任何参考文献的引用解释为对这样的参考文献构成本申请的“现有技术”的承认。
[0013]公开内容的概述
[0014]下文描述本公开内容的多种非限制性方面和实施方案。
[0015]在一个方面，具有式(A)结构的化合物：
[0016]BA
‑
(L
‑
P)
m
(A)，
[0017]其中：
[0018]BA是抗体或其抗原结合片段；
[0019]L是不可裂解的接头；
[0020]P是具有选自由以下组成的组的结构的有效载荷：
[0021][0022][0023]其中是所述有效载荷附接至L的附接点；
[0024]X1选自H；选自H；
[0025]X2选自
[0026]X3选自键、
–
(CH2)2‑6–
NH
–
、
–
(CH2)2‑6–
Tr
–
和
–
(CH2)2‑6–
Tr
–
(CH2)1‑6–
NH，其中Tr是三唑部分；
[0027]n是0或1；
[0028]X4选自
‑
NH2、
‑
OH和
‑
N(H)(苯基)；
[0029]X5选自
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH
‑
OH和
[0030]X6在每次出现时独立地选自H、
‑
OH、
‑
CH3和
‑
CH2OH；
[0031]X7选自H、选自H、
[0032]X8选自H、
‑
OH、
‑
NH2和
[0033]Ar选自
[0034]X9选自
‑
NH2、并且
[0035]m是从1至4的整数
[0036]或其药学上可接受的盐。
[0037]在另一个方面，本文提供了具有式(I)结构的化合物：
[0038]BA
‑
L
‑
P(I)，
[0039]其中：
[0040]BA是抗体或其抗原结合片段；
[0041]L是不可裂解的接头；
[0042]P是具有选自由以下组成的组的结构的有效载荷：
[0043][0044]其中是所述有效载荷P附接至L的附接点；
[0045]X1选自H；选自H；
[0046]X2选自
[0047]X3选自
–
(CH2)2‑6–
NH
–
和
–
(CH2)2‑6–
Tr
–
，其中Tr是三唑部分；
[0048]n是0或1；
[0049]X4选自H和苯基；
[0050]X5选自
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH
‑
OH和
[0051]X6在每次出现时独立地选自H、
‑
OH、
‑
CH3和
‑
CH2OH；
[0052]X7选自H、
[0053]X8选自H、
‑
OH、
‑
NH2和
[0054]或其药学上可接受的盐。
[0055]在本文描述的化合物的一些实施方案中，BA是靶向胰高血糖素样肽
‑
1受体(GLP1R)的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，靶向GLP1R的抗体是GLP1R激动剂抗体。在一些实施方案中，靶向GLP1R的抗体是5A10、9A10、AB9433
‑
I、h38C2、PA5
‑
111834、NLS1205、MAB2814、EPR21819或glutazumab。
[0056]在一些实施方案中，接头L与BA的一条或两条重链附接。在一些实施方案中，接头L与BA的一条或两条重链可变结构域附接。在一些实施方案中，接头L与BA的一条或两条轻链附接。在一些实施方案中，接头L与BA的一条或两条轻链可变结构域附接。
[0057]在一些实施方案中，接头L经由谷氨酰胺残基与BA附接。在一些实施方案中，谷氨酰胺残基被引入BA的一条或两条重链的N末端。在一些实施方案中，谷氨酰胺残基被引入BA的一条或两条本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，具有式(A)的结构：BA
‑
(L
‑
P)
m
(A)，其中：BA是抗体或其抗原结合片段；L是不可裂解的接头；P是具有选自由以下组成的组的结构的有效载荷：(P
‑
IIA)和其中是所述有效载荷附接至L的附接点；X1选自H；选自H；X2选自
X3选自键、
–
(CH2)2‑6–
NH
–
、
–
(CH2)2‑6–
Tr
–
和
–
(CH2)2‑6–
Tr
–
(CH2)1‑6–
NH，其中Tr是三唑部分；n是0或1；X4选自
‑
NH2、
‑
OH和
‑
N(H)(苯基)；X5选自
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH
‑
OH和X6在每次出现时独立地选自H、
‑
OH、
‑
CH3和
‑
CH2OH；X7选自H、选自H、X8选自H、
‑
OH、
‑
NH2和Ar选自X9选自
‑
NH2、并且m是从1至4的整数或其药学上可接受的盐。2.一种化合物，具有式(I)的结构：BA
‑
L
‑
P (I)，其中：BA是抗体或其抗原结合片段；L是不可裂解的接头；P是具有选自由以下组成的组的结构的有效载荷：
其中是所述有效载荷附接至L的附接点；X1选自H；选自H；X2选自X3选自
–
(CH2)2‑6–
NH
–
和
–
(CH2)2‑6–
Tr
–
，其中Tr是三唑部分；n是0或1；X4选自H和苯基；X5选自
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH
‑
OH和X6在每次出现时独立地选自H、
‑
OH、
‑
CH3和
‑
CH2OH；X7选自H、
X8选自H、
‑
OH、
‑
NH2和或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中BA是靶向胰高血糖素样肽
‑
1受体(GLP1R)的抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述靶向GLP1R的抗体是GLP1R激动剂抗体。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述靶向GLP1R的抗体是5A10、9A10、AB9433
‑
I、h38C2、PA5
‑
111834、NLS1205、MAB2814、EPR21819或glutazumab。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中所述接头L与所述BA的一条或两条重链附接。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述接头L与所述BA的一个或两个重链可变结构域附接。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其中所述接头L与所述BA的一条或两条轻链附接。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述接头L与所述BA的一个或两个轻链可变结构域附接。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中所述接头L经由谷氨酰胺残基与BA附接。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述谷氨酰胺残基被引入所述BA的一条或两条重链的N末端。12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中所述谷氨酰胺残基被引入至所述BA的一条或两条轻链的N末端。13.根据权利要求10所述的化合物，其中所述谷氨酰胺残基天然存在于所述BA的CH2结构域或CH3结构域中。14.根据权利要求10所述的化合物，其中所述谷氨酰胺残基通过修饰一个或更多个氨基酸而引入至所述BA中。15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述谷氨酰胺残基是Q295或N297Q。16.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中所述接头L经由赖氨酸残基与BA附接。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是非糖基化的。18.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中所述抗体或其抗原结合片段是去糖基化的。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中所述抗原结合片段是Fab片段。20.根据权利要求1和3
‑
19中任一项所述的化合物，其中m是1。21.根据权利要求1和3
‑
19中任一项所述的化合物，其中m是从2至4的整数。22.根据权利要求20所述的化合物，其中m是2。
23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的化合物，其中所述接头L具有式(L
’
)的结构：
‑
La
‑
Y
‑
Lp
‑
(L
’
)，其中La是与所述BA共价附接的第一接头；Y是包含三唑的基团，并且Lp不存在或是与所述P共价附接的第二接头，其中当Lp不存在时，Y也不存在。24.根据权利要求23所述的化合物，其中Y
‑
Lp不存在。25.根据权利要求23所述的化合物，其中Y具有选自由以下组成的组的结构：其中Q是C或N。26.根据权利要求23或24所述的化合物，其中Lp包括具有1个至36个
‑
CH2CH2O
‑
(EG)单元的聚乙二醇(PEG)区段。27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述PEG区段包括2个与30个之间的EG单元。28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中所述PEG区段包括4个与24个之间的EG单元。29.根据权利要求26
‑
28中任一项所述的化合物，其中所述PEG区段包括4个EG单元或8个EG单元或12个EG单元或24个EG单元。30.根据权利要求26
‑
29中任一项所述的化合物，其中所述PEG区段包括4个EG单元。31.根据权利要求26
‑
29中任一项所述的化合物，其中所述PEG区段包括8个EG单元。32.根据权利要求23所述的化合物，其中Y
‑
Lp具有选自由以下组成的组的结构：Lp具有选自由以下组成的组的结构：或其三唑位置异构体，其中p是从1至36的整数。33.根据权利要求23或24所述的化合物，其中所述Lp包括选自甘氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸和脯氨酸及其组合的一种或更多种氨基酸。34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述Lp包括1个至10个甘氨酸。35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述Lp包括1个至6个丝氨酸。36.根据权利要求33所述的化合物，其中所述Lp包括1个至10个甘氨酸和1个至6个丝氨酸。37.根据权利要求33
‑
36中任一项所述的化合物，其中所述Lp包括4个甘氨酸和1个丝氨
酸。38.根据权利要求33
‑
37中任一项所述的化合物，其中所述Lp选自由以下组成的组：Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser(G4S)(SEQ ID NO:1)、Ser
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly(SG4)(SEQ ID NO:2)和Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser(G4S
‑
G4S)(SEQ ID NO:3)。39.根据权利要求33
‑
38中任一项所述的化合物，其中所述Lp包括具有1个至36个EG单元的PEG区段和选自甘氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸和脯氨酸及其组合的一种或更多种氨基酸的组合。40.根据权利要求35
‑
38中任一项所述的化合物，其中所述丝氨酸残基包括糖类基团。41.根据权利要求35
‑
40中任一项所述的化合物，其中所述丝氨酸残基包括葡萄糖基团。42.根据权利要求33
‑
41中任一项所述的化合物，其中所述Lp具有选自由以下组成的组的结构：其中Y是包含三唑的基团，并且P是有效载荷，并且其中Rc选自H和葡萄糖，g是从1至10的整数，并且s是从0至4的整数。43.根据权利要求33
‑
41中任一项所述的化合物，其中所述Y
‑
Lp具有选自由以下组成的组的结构：
以及或其三唑位置异构体。44.根据权利要求23
‑
43中任一项所述的化合物，其中La包括具有1个至36个
‑
CH2CH2O
‑
(EG)单元的聚乙二醇(PEG)区段。45.根据权利要求44所述的化合物，其中所述PEG区段包括4个EG单元或8个EG单元或12个EG单元或24个EG单元。46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述PEG区段包括8个EG单元。47.根据权利要求23
‑
46中任一项所述的化合物，其中所述La具有选自由以下组成的组的结构：48.根据权利要求23
‑
45中任一项所述的化合物，其中La包括选自甘氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和脯氨酸及其组合的一种或更多种氨基酸。49.根据权利要求46所述的化合物，其中所述La包括1个至10个甘氨酸和1个至6个丝氨酸。50.根据权利要求46
‑
49中任一项所述的化合物，其中所述La包括4个甘氨酸和1个丝氨酸。51.根据权利要求46
‑
50中任一项所述的化合物，其中所述La选自由以下组成的组：Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser(G4S)(SEQ ID NO:1)、Ser
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly(SG4)(SEQ ID NO:2)、
Gly
‑
Gly
‑
Ser
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser
‑
Gly
‑
Gly(G2S
‑
G2S
‑
G2)和Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Ser
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly(G4S
‑
G4)(SEQ ID NO:3)。52.根据权利要求46所述的化合物，其中La包括具有1个至36个EG单元的PEG区段和选自甘氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和脯氨酸及其组合的一种或更多种氨基酸的组合。53.根据权利要求46
‑
52中任一项所述的化合物，其中所述La选自由以下组成的组：52中任一项所述的化合物，其中所述La选自由以下组成的组：54.根据权利要求23
‑
53中任一项所述的化合物，其中La包括
–
(CH2)2‑
24
‑
链。55.根据权利要求54所述的化合物，其中La包括
–
(CH2)2‑
24
‑
链、具有1个至36个EG单元的PEG区段和选自甘氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和脯氨酸及其组合的一种或更多种氨基酸的组合。56.根据权利要求55所述的化合物，其中La选自由以下组成的组：57.根据权利要求1
‑
43中任一项所述的化合物，其中P具有结构
58.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中X1是H；X2是X3选自
–
(CH2)2‑6–
NH
–
和
–
(CH2)2‑6–
Tr
–
，其中Tr是三唑部分；n是1，并且X4是H。59.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中X1是X2是X3是
–
(CH2)2‑6–
NH
–
；n是1；X4是H，并且X5选自
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH
‑
OH和60.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中X1是X2是X3是
–
(CH2)2‑6–
NH
–
；n是1，并且X4是H。61.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中X1是X2是X3是
–
(CH2)2‑6–
NH
–
；n是1；X4是H；X6在每次出现时独立地选自H和
‑
CH2OH，并且X7是H。62.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中X1是X2是X3是
–
(CH2)2‑6–
Tr
–
，其中Tr是三唑部分；n是1；X4是H，并且X5是63.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中X1是X2是X3是
–
(CH2)2‑6–
NH
–
；n是1；X4是H；X6在每次出现时独立地选自H和
‑
CH3；X7是
并且X8是
‑
NH2。64.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中X1是X2是X3是
–
(CH2)2‑6–
NH
–
；n是1；X4是H，并且X8是H。65.根据权利要求1
‑
44中任一项所述的化合物，其中X1是X2是X3是
–
(CH2)2‑6–
NH
–
；n...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：