【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于酪氨酸的抗体缀合物
[0001]本专利技术涉及抗体
‑
药物缀合物领域,特别是通过酪氨酸酶介导的生物缀合制备的抗体
‑
药物缀合物,其适用于治疗癌症。
技术介绍
[0002]抗体
‑
药物缀合物(ADC),被认为是治疗中的灵丹妙药,由其中连接有药物试剂的抗体组成。抗体(也称为配体)通常是单克隆抗体(mAb),基于它们对给定抗原的高选择性和亲和力、它们的长循环半衰期以及很少或没有免疫原性来选择这些单克隆抗体。因此,mAb作为精心选择的生物受体的蛋白质配体,为医疗药物的选择性靶向提供了理想的递送平台。例如,已知与特定癌症相关抗原选择性结合的单克隆抗体可用于通过结合、内化、细胞内加工和最终释放活性分解代谢物将化学缀合的有效负载递送至肿瘤。有效负载可以是小分子毒素、蛋白质毒素或其他形式,如寡核苷酸。因此,可以选择性地根除肿瘤细胞,同时保留未被抗体靶向的正常细胞。类似地,抗菌药物(抗生素)与抗体的化学缀合可用于治疗细菌感染,而抗炎药物的缀合物正在研究用于治疗自身免疫性疾病。最后,寡核 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.一种制备糖蛋白缀合物的方法,包括:(a)提供具有暴露的酪氨酸残基的N
‑
糖蛋白,其中所述暴露的酪氨酸残基位于N
‑
糖基化位点的10个氨基酸内,但是所述N
‑
糖基化位点已经被修饰,使得糖蛋白在暴露的酪氨酸残基的10个氨基酸内不含长于两个单糖残基的聚糖;(b)通过将糖蛋白与能够氧化酪氨酸的氧化酶接触,将暴露的酪氨酸残基的酚部分转化为邻醌部分;(c)通过[4+2]环加成使邻醌部分与烯烃或炔烃化合物反应,其中所述化合物包含(杂)环烯烃或(杂)环炔烃部分和(i)用有效负载进一步修饰所述化合物的化学柄,或(ii)有效负载。2.根据权利要求1所述的方法,其中所述暴露的酪氨酸残基位于N
‑
糖基化位点的5个氨基酸内。3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述具有暴露的酪氨酸残基的N
‑
糖蛋白通过以下方式提供:(a1)通过使N
‑
糖蛋白与酰胺酶接触,优选与PNGase F接触,对其进行去糖基化,以获得去除了聚糖的N
‑
糖蛋白;或者(a2)通过使N
‑
糖蛋白与内切糖苷酶接触对其进行修饰,以形成具有结构
–
GlcNAc(Fuc)
b
的聚糖的N
‑
糖蛋白,其中b是0或1;或者(a3)提供突变的N
‑
糖蛋白,其中糖基化天冬酰胺被非糖基化氨基酸取代。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述氧化酶是酪氨酸酶或(多)酚氧化酶。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中步骤(b)和(c)通过使N
‑
糖蛋白同时与氧化酶和烯烃或炔烃化合物接触而一锅进行。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述烯烃或炔烃化合物具有结构(3a)或(3b)其中:
‑
Q1是(杂)环烯烃或(杂)环炔烃部分;
‑
L是连接体;
‑
x是1
‑
4范围内的整数;
‑
Q2是对适当官能化的有效负载有反应性但对Q1没有反应性的化学柄;
‑
D是有效负载。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中Q1是根据结构(Q1)的(杂)环炔烃:
其中:
‑
R
15
独立地选自氢、卤素、
‑
OR
16
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
S(O)2R
16
、
‑
S(O)
3(
‑
)
、C1‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
(杂)芳基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳基和C7‑
C
24
(杂)芳基烷基,其中烷基、(杂)芳基、烷基(杂)芳基和(杂)芳基烷基任选地被取代,其中两个取代基R
15
可以连接在一起形成任选取代的环状环烷基或任选取代的环状(杂)芳烃取代基,并且其中R
16
独立地选自氢、卤素、C1‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
(杂)芳基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳基和C7‑
C
24
(杂)芳基烷基;
‑
Y2是C(R
31
)2、O、S、S
(+)
R
31
、S(O)R
31
、S(O)=NR
31
或NR
31
,其中S
(+)
是被B
(
‑
)
平衡的阳离子硫原子,其中B
(
‑
)
是阴离子,并且其中每个R
31
独立地是R
15
或通过L连接的与Q2或D的连接;
‑
u是0、1、2、3、4或5;
‑
u
’
是0、1、2、3、4或5,其中u+u
’
=4、5、6、7或8;
‑
v=8
‑
16范围内的整数。8.根据权利要求7所述的方法,其中Q1选自(Q2)
‑
(Q20):(Q20):其中B
(
–
)
是阴离子。9.根据权利要求8所述的方法,其中Q1是根据结构(Q42)的环辛炔:
其中:
‑
R
15
独立地选自氢、卤素、
‑
OR
16
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
S(O)2R
16
、
‑
S(O)
3(
‑
)
、C1‑
C
24
烷基、C5‑
C
24
(杂)芳基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳基和C7‑
C
24
(杂)芳基烷基,其中烷基、(杂)芳基、烷基(杂)芳基和(杂)芳基烷基任选地被取代,其中两个取代基R
15
可以连接在一起形成任选取代的环状环烷基或任选取代的环状(杂)芳烃取代基,并且其中R
16
独立地选自氢、卤素、C1‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
(杂)芳基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳基和C7‑
C
24
(杂)芳基烷基;
‑
R
18
独立地选自氢、卤素、C1‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
(杂)芳基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳基和C7‑
C
24
(杂)芳基烷基;
‑
R
19
选自氢、卤素、C1‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
(杂)芳基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳基和C7‑
C
24
(杂)芳基烷基,所述烷基任选地被一个或多个选自O、N和S的杂原子中断,其中所述烷基、(杂)芳基、烷基(杂)芳基和(杂)芳基烷基独立地任选被取代,或者R
19
是第二个存在的由间隔基部分连接的Q1或D;和
‑
l是0至10范围内的整数;或者其中Q1是根据结构(Q43)的(杂)环辛炔:其中
‑
R
15
独立地选自氢、卤素、
‑
OR
16
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
S(O)2R
16
、
‑
S(O)
3(
‑
)
、C1‑
C
24
烷基、C5‑
C
24
(杂)芳基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳基和C7‑
C
24
(杂)芳基烷基,其中烷基、(杂)芳基、烷基(杂)芳基和(杂)芳基烷基任选地被取代,其中两个取代基R
15
技术研发人员:F,
申请(专利权)人:西纳福克斯股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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