N-卤代烷基取代的喜树碱衍生物的抗体偶联药物制造技术

本发明专利技术涉及一种卤代烷基取代的喜树碱衍生物作为药物毒性部分的式(I)所示的抗体

【技术实现步骤摘要】
N
‑
卤代烷基取代的喜树碱衍生物的抗体偶联药物


[0001]本专利技术涉及医药领域。具体地说，本专利技术提供一系列N
‑
氟烷基取代的喜树碱衍生物的抗体偶联药物、其制备方法及其在抗肿瘤领域中的应用。

技术介绍

[0002]喜树碱及其衍生物是一种广谱的抗肿瘤药物，已有多种喜树碱衍生物再很多国家获批用于各种癌症的治疗。
[0003]抗体
‑
药物偶联物(antibody
‑
drug conjugate，ADC)是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。近年来多种喜树碱衍生物被用于抗体偶联药物的小分子药物，并且取得了非常好的抗肿瘤效果，如专利文献201380053256.2公开了一类用依沙替康作为其小分子药物payload的抗体－药物偶联物，其对黑色素瘤、非小细胞肺癌等显示出明显的抑制效果，但上次ADC药物数量有限，目前仍然需要对作为ADC payloadde喜树碱衍生物结构及适宜的连接子结构等进行探究，开发更多具有抗肿瘤活性的药物偶联抗体药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种卤代烷基取代的喜树碱衍生物作为药物毒性部分的抗体偶联药物，尤其涉及一种氟烷基取代的喜树碱衍生物作为药物毒性部分的抗体偶联药物，该些抗体
‑
药物偶联物具有显著的抗肿瘤效果。
[0005]本专利技术的一方面，提供一种式(I)所示的抗体
‑
>药物偶联物，
[0006][0007]式中，
[0008]R1选自卤素取代的甲基；
[0009]R
a
选自氢和
‑
L1‑
NH
‑
L
p
‑
Z
‑
Ab，R
b
选自氢、
‑
L2‑
NH
‑
L
p
‑
Z
‑
Ab和
‑
L3‑
NH
‑
Z
‑
Ab，条件是，R
a
、R
b
不同时为氢；
[0010]其中，
[0011]L1选自
‑
C(＝O)
‑
L
11
‑
L
12
‑
L
13
‑
和
‑
CH2‑
NR2‑
L
14
‑
CHR3‑
；
[0012]L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自
‑
O
‑
、C1‑
C3亚烷基和苯基；
[0013]R2选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、酰基、磺酰基；
[0014]L
14
选自
‑
C(＝O)
‑
和C1‑
C3亚烷基；
[0015]R3选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和苯基取代的C1‑
C6烷基；
[0016]L2选自
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
L
21
‑
CHR4‑
；
[0017]L
21
选自
‑
C(＝O)
‑
和
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
；
[0018]R4选自氢、氘、C1‑
C6烷基和苯基取代的C1‑
C6烷基；
[0019]L3选自
‑
C(＝O)
‑
NR5‑
NR6‑
L
31
‑
L
32
‑
；
[0020]R5、R6各自独立地选自氢、氘和C1‑
C6烷基；
[0021]L
31
选自
‑
C(＝O)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
C(＝O)、
‑5‑
8元芳环基
‑
C(＝O)
‑
、
‑5‑
8元氮杂芳环基
‑
C(＝O)
‑
和
‑
O
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
C(＝O)
‑
；
[0022]L
32
选自
‑
NH
‑
(C1‑
C3亚烷基)、
‑
N(CH3)2‑
(C1‑
C3亚烷基)和
‑
NH
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
NH
‑
；
[0023]L
P
为由2
‑
7个氨基酸构成的肽残基；
[0024]Z选自
‑
L
z
‑
L
j
‑
，其中，L
z
选自
‑
C(＝O)
‑
C1‑
C8亚烷基或
‑
C(＝O)
‑
(CH2CH2O)2‑6‑
CH2CH2NH
‑
，L
j
为可偶联抗体的接头；
[0025]n选自1
‑
3的整数；
[0026]Ab为抗体。
[0027]在一些具体实施方式中，R1选自氟、氯或溴取代的甲基；
[0028]优选地，R1选自氟取代的甲基；
[0029]优选地，R1选自一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
[0030]优选地，R1选自二氟甲基和三氟甲基；
[0031]优选地，n为1。
[0032]在一些具体实施方式中，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自
‑
O
‑
、亚甲基和苯基；
[0033]优选地，L
11
‑
L
12
‑
L
13
选自
‑
O
‑
CH2‑
苯基
‑
和
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
。
[0034]在一些具体实施方式中，R2选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的抗体
‑
药物偶联物，式中，R1选自卤素取代的甲基；R
a
选自氢和
‑
L1‑
NH
‑
L
p
‑
Z
‑
Ab，R
b
选自氢、
‑
L2‑
NH
‑
L
p
‑
Z
‑
Ab和
‑
L3‑
NH
‑
Z
‑
Ab，条件是，R
a
、R
b
不同时为氢；其中，L1选自
‑
C(＝O)
‑
L
11
‑
L
12
‑
L
13
‑
和
‑
CH2‑
NR2‑
L
14
‑
CHR3‑
；L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自
‑
O
‑
、C1‑
C3亚烷基和苯基；R2选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、酰基、磺酰基；L
14
选自
‑
C(＝O)
‑
和C1‑
C3亚烷基；R3选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和苯基取代的C1‑
C6烷基；L2选自
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
L
21
‑
CHR4‑
；L
21
选自
‑
C(＝O)
‑
和
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
；R4选自氢、氘、C1‑
C6烷基和苯基取代的C1‑
C6烷基；L3选自
‑
C(＝O)
‑
NR5‑
NR6‑
L
31
‑
L
32
‑
；R5、R6各自独立地选自氢、氘和C1‑
C6烷基；L
31
选自
‑
C(＝O)、
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
C(＝O)、
‑5‑
8元芳环基
‑
C(＝O)
‑
、
‑5‑
8元氮杂芳环基
‑
C(＝O)
‑
和
‑
O
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
C(＝O)
‑
；L
32
选自
‑
NH
‑
(C1‑
C3亚烷基)、
‑
N(CH3)2‑
(C1‑
C3亚烷基)和
‑
NH
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
NH
‑
；L
P
为由2
‑
7个氨基酸构成的肽残基；Z选自
‑
L
z
‑
L
j
‑
，其中，L
z
选自
‑
C(＝O)
‑
C1‑
C8亚烷基、
‑
C(＝O)
‑
CH2O
‑
(CH2CH2O)2‑5‑
CH2CH2NH
‑
或
‑
C(＝O)
‑
(CH2CH2O)2‑6‑
CH2CH2NH
‑
，L
j
为可偶联抗体的接头；n选自1
‑
3的整数；Ab为抗体。2.根据权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，R1选自氟、氯或溴取代的甲基；优选地，R1选自氟取代的甲基；优选地，R1选自一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；优选地，R1选自二氟甲基和三氟甲基；优选地，n为1。3.根据权利要求1或2所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自
‑
O
‑
、
亚甲基和苯基；优选地，L
11
‑
L
12
‑
L
13
选自
‑
O
‑
CH2‑
苯基
‑
和
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
；优选地，R2选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
C(＝O)C1‑
C6烷基或
‑
S(＝O)2C1‑
C6烷基；优选地，R2选自氢、氘、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、
‑
C(＝O)C1‑
C3烷基和
‑
S(＝O)2C1‑
C3烷基；优选地，R2选自氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基和乙磺酰基；优选地，R2选自氢、甲基、甲氧基、甲酰基和甲磺酰基；优选地，R2为氢；优选地，L
14
选自
‑
C(＝O)
‑
和C1‑
C3亚烷基；优选地，L
14
选自
‑
C(＝O)
‑
和亚甲基；优选地，R3选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和苯基取代的C1‑
C6烷基；优选地，R3选自氢、C1‑
C6烷基和苯基取代的C1‑
C6烷基；优选地，R3选自氢、C1‑
C4烷基和苯基取代的C1‑
C3烷基；优选地，R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基甲基和苯基乙基；优选地，R3选自氢、甲基、异丙基、异丁基和苯基甲基；优选地，R3为氢；优选地，L1选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
CH2‑
苯基
‑
、
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
和
‑
CH2‑
NH
‑
CH2‑
CH2‑
；优选地，L1选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
CH2‑
苯基
‑
、
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
和
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
；优选地，L1选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
CH2‑
苯基
‑
和
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，R4选自氢、氘、C1‑
C6烷基和苯基取代的C1‑
C6烷基；优选地，R4选自氢、氘、C1‑
C3烷基和苯基取代的C1‑
C3烷基；优选地，R4选自氢、氘、甲基、异丙基、异丁基和苯基甲基；优选地，R4选为氢；优选地，L2选自
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
和
‑
CH2‑
NH
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
；优选地，L2为
‑
CH2‑
NH
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
；优选地，R5、R6各自独立地选自氢、氘和C1‑
C3烷基；优选地，R5、R6各自独立地选自氢、氘和甲基；优选地，R5为氢，R6为氢；优选地，L
31
选自
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，汪小蓓，李耀武，张来国，李德亮，陆遥，任冰涛，吴凯，王凤，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：