双功能接头化合物制造技术

本申请涉及双功能接头化合物

【技术实现步骤摘要】
双功能接头化合物、抗体药物偶联物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及抗体偶联药物领域
。
具体地说，本专利技术提供一系列药物
‑
双功能接头化合物
、
药物
‑
抗体偶联物及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]抗体偶联药物
(Antibody drug conjugate or ADC)
是一种新型
、
有效的靶向药物，由抗体，连接子和毒素三部分组成
。
其中，毒素
(payload)
是发挥药效的关键成分，抗体起着靶向作用的关键部分，而连接子不仅仅将两者连接在一起，也是影响
ADC
的稳定性，药物的释放机制，和抗体的偶联方式等
。
[0003]传统的
ADC
产品采用两种偶联方式：抗体上的赖氨酸
(Lys)
和毒素
‑
连接子
(payload
‑
linker)
的一个羧酸基团形成酰胺键或马来酰亚胺接头和还原型的抗体中的4对二硫键的8个半胱氨酸进行迈克尔加成
。
因此，至今上市的大部分药物
‑
抗体比例
(DAR)
为～4的
ADC
是随机偶联得到的平均
DAR
值的混合物，不是均一性的偶联物
。

技术实现思路

[0004]本专利技术人通过大量研究，惊奇地发现一系列双功能接头化合物，这些双功能接头化合物可以将还原型抗体中的邻近半胱氨酸的巯基交联，形成均一的抗体偶联药物
。
这些双功能接头和抗体偶联形成的
ADC
药物不仅提高稳定性，也提高药效，对肿瘤的治疗具有重要的应用价值
。
[0005]双功能连接头可以同时连接两个化学官能团，如同时连接一对二硫键被还原形成的两个半胱氨酸的巯基
。
因此，四对二硫键被还原形成的8个半胱氨酸的巯基可以被4个双功能接头进行饱和连接，形成定点
、
定量的抗体偶联药物
。
[0006]本专利技术一方面涉及式
(I)
化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或前药
。
[0007]本专利技术的另一方面提供药物
‑
抗体偶联物或其药学上可接受的盐
。
[0008]本专利技术的另一方面提供药物
‑
抗体偶联物或其药学上可接受的盐的制备方法
。
[0009]本专利技术的另一方面提供一种双功能接头化合物
。
[0010]本专利技术的另一方面提供药物组合物
。
[0011]本专利技术的另一方面提供上述药物
‑
抗体偶联物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中应用
。
[0012]本专利技术不仅能够制备具有改善的同质性的抗体药物缀合物还可以提升抗体结构稳定性
。
附图说明
[0013]图1为示出了效果实施例2中药物
‑
抗体偶联物抑制肿瘤
(
胰腺癌
)
的效果的图表
。
[0014]图2为示出了药物
‑
抗体偶联物在
CFPAC
‑1模型中抑制肿瘤的效果的照片
。
[0015]图3为示出了效果实施例2中药物
‑
抗体偶联物抑制肿瘤
(
乳腺癌
)
的效果的图表
。
[0016]图4为示出了药物
‑
抗体偶联物在
MCF
‑7模型中抑制肿瘤的效果的照片
。
具体实施方式
[0017]I.
定义
[0018]本申请使用的术语“抗体”以最广泛的意义使用并且具体地涵盖单克隆抗体
、
多克隆抗体
、
二聚体
、
多聚体
、
多特异性抗体
(
例如双特异性抗体
)
和抗体片段，只要它们展现出所需生物活性
。
抗体可以是鼠的
、
人的
、
人源化的
、
嵌合的或衍生自其他物种
。
抗体是由免疫系统生成的能够识别并结合特异性抗原的蛋白质
。
靶抗原通常具有多个结合位点，也称作表位，其由多种抗体上的
CDR(
互补决定区
)
识别
。
特异性结合不同表位的每一抗体具有不同结构
。
因此，一种抗原可具有多于一种的对应抗体
。
抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含免疫特异性地结合目标靶标抗原或其部分的抗原结合位点的分子，这些靶标包括但不限于癌细胞或产生与自体免疫疾病相关的自身免疫抗体的细胞
。
[0019]本申请使用的术语“抗体片段”包括全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区
。
抗体片段的实例包括
Fab、Fab
’
、F(ab
’
)2
和
Fv
片段；双抗体；线性抗体；微型抗体，由
Fab
表达文库产生的片段，抗独特型
(
抗
Id)
抗体，
CDR(
互补决定区
)
和免疫特异性结合癌细胞抗原
、
病毒抗原或微生物抗原的本文所述的任何抗体的表位结合片段，单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体
。
[0020]本申请使用的术语“单克隆抗体”是指自大致上均质抗体的群体获得的抗体，即除可以少量存在的可能天然存在的突变之外，构成所述群体的个别抗体是相同的
。
单克隆抗体是高度特异性的，从而针对单一抗原位点
。
此外，与包括针对不同决定子
(
表位
)
的不同抗体的多克隆抗体制剂不同，各单克隆抗体针对抗原上的单一决定子
。
除特异性外，单克隆抗体的优势还在于，其合成不会受到其他抗体的污染
。
修饰语“单克隆”指示抗体是从大致上均质的抗体群体获得的特性且不应解释为需要通过任何特定方法来产生所述抗体
。
例如，根据本专利技术使用的单克隆抗体可以通过首先由杂交瘤方法来制备，或者可以通过重组
DNA
方法制备
。
单克隆抗体也可以从噬菌体抗体文库中分离
。
[0021]本说明书中的单克隆抗体尤其包括“嵌合”抗体，其中重链和
/
或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体种类或子类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(I)
所示的化合物或其药学上可接受的盐
、
立体异构体或前药：
M
‑
L
‑
D
ꢀꢀ
(I)
其中，
M
是与抗体或其抗原结合片段连接的双功能接头；
L
是双功能接头
M
和
D
之间的连接子；
D
是细胞毒性药物部分；所述
M
表示以下式
(II)
所示的结构：式
(II)
中的
A
选自烯基
、
单环基团或稠环基团，所述单环基团为芳基
、
杂芳基，所述稠环基团为杂芳基与选自芳基
、
杂芳基中的一种稠合而成，
R1表示单键
、O、N、S
或亚烷基；所述
A
任选地被一个或多个选自
X
的取代基取代，
X
选自卤素
、
卤素取代或未取代的烷基
、
‑
NH
‑
S(O)2‑
烯基或
‑
C1‑
C6杂烷基
‑
杂环烷基；所述杂环烷基任选地被一个或多个卤素取代的烷基或
‑
C(O)
‑
卤素取代的烷基取代；式
(II)
中，
m1、m2
各自独立地选自0至
10
的整数；优选地，
A
选自
C2‑
C6烯基
、
单环基团或稠环基团，所述单环基团为6至
12
元芳基或5至
12
元杂芳基，所述5至
12
元杂芳基含有1‑3个氮原子；所述稠环基团为5至
12
元杂芳基与选自6至
12
元芳基
、5
至
12
元杂芳基中的一种稠合而成的环，所述5至
12
元杂芳基含有1‑3个氮原子作为环原子；优选地，
A
选自单环基团或稠环基团，所述单环基团为6元芳香环
、5
元杂芳环或6元杂芳环，所述稠环基团为6元杂芳基与6元芳基稠合而成，所述5元杂芳基或6元杂芳基含有1‑3个氮原子；优选地，
A
选自乙烯基
、
优选地，
X
表示卤素
、
卤素取代的
C1‑
C6烷基
、
‑
NH
‑
S(O)2‑
C2‑
C6烯基或
‑
C1‑
C6杂烷基
‑3至8元杂环烷基；所述3至8元杂环烷基任选地被一个或多个卤素取代的
C1‑
C6烷基或
‑
C(O)
‑
卤素取代的
C1‑
C6烷基取代；优选地，
M
选自
优选地，
L
选自由以下一个或多个组成的二价结构：
Val
‑
Cit、Val
‑
Ala、Val
‑
Lys、Val
‑
Lys(Ac)、Phe
‑
Lys、Phe
‑
Lys(Ac)、Gly
‑
Lys、Gly
‑
Phe、Gly
‑
Leu、Gly
‑
Gly
‑
Lys、Gly
‑
Val
‑
Ala、Gly
‑
Val
‑
Cit、Gly
‑
Phe
‑
Gly、Val
‑
Ala
‑
Gly、D
‑
Val
‑
Leu
‑
Lys、Gly
‑
Gly
‑
Arg、Ala
‑
Ala
‑
Asn、Ala
‑
Ala
‑
Ala、Val
‑
Lys
‑
Ala、Gly
‑
Gly
‑
Gly、Gly
‑
Leu
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
Leu
‑
Gly、Gly
‑
Val
‑
Ala
‑
Gly、Gly
‑
Val
‑
Cit
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
；优选地，
L
选自
Val
‑
Cit、Val
‑
Ala、Gly
‑
Gly
‑
Lys、Gly
‑
Phe
‑
Gly、Gly
‑
Lys、Gly
‑
Phe、Gly
‑
Leu、Val
‑
Ala
‑
Gly、Gly
‑
Gly
‑
Phe
‑
Gly、Gly
‑
Val
‑
Ala
‑
Gly、Ala
‑
Ala
‑
Asn、Gly
‑
Leu
‑
Gly
；优选地，
L
选自
Gly<...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，陆遥，李德亮，汪小蓓，S，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：