【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及卤素取代的依沙替康的酰胺衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、依沙替康(exatecan)是天然产物喜树碱的衍生物，对拓扑异构酶top1具有抑制活性，尤其对top1-dna形成的复合物具有很强的抑制活性。喜树碱对胃癌、食管癌、肺癌、膀胱癌等都具有显著的疗效，是一种广谱的抗肿瘤活性药物。其中依立替康(irinotecan)和拓扑替康(topotecan)已经在很多国家获批用于各种癌症的治疗。
2、喜树碱衍生物belotecan已经在韩国批准用于sclc和卵巢癌的治疗。喜树碱类抗肿瘤药物的主要缺陷是其毒性，难溶性和肿瘤细胞对其产生耐药性。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种卤素取代的依沙替康的酰胺衍生物及其制备方法和应用，具有良好的肿瘤细胞抑制活性以及透过细胞膜的活性，能够以单药、组合药或作为adc的毒素组分应用于癌症的治疗。
2、本专利技术的一方面，提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
3、
4、式中，r选自c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、中的任意一种；
5、其中，r1选自c1～c6亚烷基，所述c1～c6亚烷基任选地被一个或多个选自卤素、c1～c6烷基或卤素取代的c1～c6烷基的取代基取代；
6、r2选自卤素、c1～c6烷基或卤素取代的c1～c6烷基中的任意一种；x选自氨基、亚氨基中的任意一种。
7、在本专利
8、在本专利技术的一些实施例中，r1选自-chf-、-chf2-、-ch2-或-ch(cf3)-。
9、在本专利技术的一些实施例中，r2选自卤素、甲基、亚甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基中的任意一种，优选地，亚甲基、甲基、乙基、异丙基中的任意一种。
10、所述卤素选自-f、-cl、-br、-i中的任意一种，优选为-f。
11、在本专利技术的一些实施例中，x选自-nh-或-nh2。
12、在本专利技术的一些实施例中，选自
13、其中，r1选自卤素；优选为f；
14、n选自1、2、3或4，优选地，n为1。
15、在本专利技术的一些实施例中，r为氟取代的。其具有更佳的肿瘤细胞抑制活性以及透过细胞膜的活性。
16、在本专利技术的一些实施例中，r选自
17、在本专利技术的一些实施例中，上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，所述式(i)化合物为下列化合物中的任意一种：
18、
19、
20、。作为本专利技术的另一个方面，提供了一种上述化合物的制备方法，包括：将卤素取代的羧酸、羧酸酐、酰氯和依沙替康反应制备得到的上述的化合物；优选地，上述卤素取代的羧酸、羧酸酐、酰氯选自2-氟丙二酸、2-氨基-3,3,3-三氟丙酸、二氟乙酸酐、2,2-二氟丙酸中的任意一种。
21、在本专利技术的一些实施例中，其中，卤素取代的羧酸、羧酸酐、酰氯还包括氨基被保护的卤素取代的羧酸、羧酸酐、酰氯；依沙替康还包括依沙替康相应的盐；反应条件为直接反应或在缩合试剂的作用下进行反应。
22、在本专利技术的一些实施例中，氨基保护方法中的氨基保护基选自苄氧羰基(cbz-)、叔丁氧羰基(boc-)中的任意一种；氨基被保护的卤素取代的羧酸、羧酸酐、酰氯选自n-cbz-n-三氟乙基甘氨酸n-boc-4,4-二氟脯氨酸中的任意一种；依沙替康相应的盐选自依沙替康甲磺酸盐；缩合试剂为n,n-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(edc)中的任意一种。
23、作为本专利技术的再一个方面，提供了一种抗体偶联药物，其包含小分子药物、连接子以及抗体，其中，上述小分子药物包括上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
24、作为本专利技术的再一个方面，提供了一种药物组合物，包括上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
25、作为本专利技术的再一个方面，提供了一种上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药、上述的制备方法得到的化合物、上述的抗体偶联药物或上述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
26、作为本专利技术的再一个方面，提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用上述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药、上述的制备方法得到的化合物、上述的抗体偶联药物或上述的药物组合物的步骤。
27、进一步地，包括向有需要的患者施用治疗有效量的上述化合物的步骤。
28、在本专利技术的一些实施例中，所述癌症包括胃癌、食管癌、食道癌、乳腺癌、乳腺腺癌、肺癌中的任意一种。
29、在本专利技术的一些实施例中，癌细胞选自oe33细胞(人食管癌细胞)，mda-mb-231(人乳腺腺癌细胞)，nci-n87(人胃癌细胞)，nci-h1975(人肺癌细胞)，te12(人食道癌细胞)中的任意一种。
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1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，R1选自亚甲基、卤素取代的亚甲基或三氟甲基取代的亚甲基；
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，R2选自卤素、甲基、亚甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基中的任意一种，优选地，亚甲基、甲基、乙基、异丙基中的任意一种；
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，X选自-NH-或-NH2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，所述式(I)化合物为下列化合物中的任意一种：
7.一种权利要求1～6任一项所述化合物的制备方法，包括：
8.抗体偶联药物，其包含小分子药物、连接子以及抗体，其中，所述小分子药物包括权利要求1～6任一项所述的化合物或其药
9.药物组合物，其中，包括权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
10.权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药、权利要求7所述的制备方法得到的化合物、权利要求8所述的抗体偶联药物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用；优选地，所述癌症包括胃癌、食管癌、食道癌、乳腺癌、乳腺腺癌、肺癌中的任意一种。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，r1选自亚甲基、卤素取代的亚甲基或三氟甲基取代的亚甲基；
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，r2选自卤素、甲基、亚甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基中的任意一种，优选地，亚甲基、甲基、乙基、异丙基中的任意一种；
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，x选自-nh-或-nh2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，陆遥，S·R·派特皮，N·K·曼丘孔达，汪小蓓，李德亮，盛国荣，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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