【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域。具体地说，本专利技术提供一系列喜树碱-7-乙基胺及其和连接子形成毒素-亲水性连接子化合物的制备，和相应的抗nectin-4抗体进行偶联形成抗体偶联药物及其应用于肿瘤的治疗。
技术介绍
1、喜树碱及其衍生物对拓扑异构酶top1具有抑制活性，尤其对top1-dna形成的复合物具有很强的抑制活性。喜树碱对胃癌、食管癌、肺癌、膀胱癌等都具有显著的疗效，是一种广谱的抗肿瘤活性药物。其中irinotecan和topotecan已经在很多国家获批用于各种癌症的治疗。而另一个喜树碱衍生物belotecan已经在韩国批准用于sclc和卵巢癌的治疗。喜树碱类抗肿瘤药物的主要缺陷是其毒性，难溶性和肿瘤细胞对其产生耐药性。
技术实现思路
1、本专利技术提供一系列喜树碱-7-乙基胺和连接子形成的毒素-亲水性连接子化合物，所述的化合物含有一段由至少两个peg组成的亲水性结构，这种毒素-亲水性连接子可以和单克隆抗体nectin-4进行偶联形成抗体偶联药物(adc)，增加adc的亲水性，减少其在循环体系中聚集，提高药效，降低毒副作用。
2、本专利技术的一方面，提供式(i)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
3、
4、式中，
5、r1、r2各自独立地选自氢、氟和c1-3烷基，或者r1、r2与其相连的碳原子共同形成含氧杂环基；
6、r3选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基或4至8元杂环烷基；所述c1-6烷基、c1-3
7、r4选自氢或包含-och2ch2-重复单元的杂烷基；
8、r5选自氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；
9、lp选自包含1-5个氨基酸的肽残基；
10、m选自1至8的整数；
11、a、p选自1、2或3；
12、ab为抗nectin-4抗体或抗原结合片段；
13、z为能偶联抗体或抗原结合片段与式(i)化合物的其他部分的接头；
14、0.5≤n≤8。
15、在一实施方案中，所述式(i)化合物具有式(i-1)或式(i-2)所式结构：
16、
17、式中各基团定义同(i)化合物。
18、在一实施方案中，m选自1、2、3、4、5、6、7或8。
19、在一实施方案中，r1、r2各自独立地选自氢、氟和甲基，或r1、r2与其相连的碳原子共同形成
20、在一实施方案中，r1为氢，r2为氢。
21、在一实施方案中，r1为氟，r2为氟。
22、在一实施方案中，r1为甲基，r2为氟。
23、在一实施方案中，r3选自1、2或3个氟取代的c1-6烷基。
24、在一实施方案中，r3选自4至8元氧杂环烷基。
25、在一实施方案中，r3选自氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基。
26、在一实施方案中，r3选自氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氧杂环戊基或氧杂环己基。
27、在一实施方案中，r4选自氢、c1-6烷基和-c(o)-nrarb；
28、ra、rb各自独立地选自c1-6烷基；
29、其中所述c1-6烷基中的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-(och2ch2)q-替换；
30、q选自2、3、4、5、6、7、8、9或10。
31、在一实施方案中，r4选自氢、
32、在一实施方案中，lp选自-val-cit-、-gly-lys-、-gly-leu-、-val-ala-、-gly-phe-、-gly-gly-lys-、-gly-gly-phe-、-gly-val-ala-、-gly-gly-val-、-gly-leu-val-、-gly-phe-gly-或-gly-gly-leu-。
33、在一实施方案中，lp选自
34、本专利技术中，用于偶联抗体或抗原结合片段与式(i)化合物的其他部分的接头可以为单接头或双接头，所述双接头指可以同时连接两个化学官能团(具体而言，为抗体和毒素部分)的结构。该结构中具有与抗体连接的基团和与毒素部分连接的基团。
35、在一实施方案中，z选自其中，所示位置表示与抗体相连，所示位置表示与-nh-相连。
36、在一实施方案中，所述抗nectin-4抗体的重链氨基酸序列如seq id no:1所示，其轻链氨基酸序列如seq id no:2所示。
37、本专利技术提供以下毒素-连接子化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
38、
39、本专利技术提供以下化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
40、
41、本专利技术的另一方面，提供一种药物组合物，其包括前述式(i)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体；以及药学上可接受的载体。
42、本专利技术的另一方面，提供前述式(i)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或前述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途；
43、优选地，所述肿瘤选自实体瘤。
44、在一实施方式中，所述肿瘤选自乳腺癌、膀胱移行细胞癌、前列腺癌和胰腺腺癌。
45、本专利技术的另一方面，提供一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用前述式(i)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或前述药物组合物。
46、本专利技术的另一方面，提供一种式(i)化合物的制备方法，其包括：
47、
48、其中各基团定义同式(i)化合物；
49、各步骤用反应试剂与实施例1-5相适应。
50、在一实施方案中，各步骤所用反应试剂分别为：a)dmf-dma；b)r3-nh2；c)nah(oac)3；d)cbz-cl；e)na2s2o4；f)ppts；g)h2/pd-c；h)fmoc-gly-lys(trt)-pabc；i)哌啶，然后再和fmoc-peg2-oh缩合；j)哌啶，然后再和带有相应z接头缩合；k)与抗nectin-4抗体偶联形成anti-nectin-4 adc。
51、有益效果：
52、本专利技术提供的毒素-亲水性连接子和nectin-4单克隆抗体进行偶联形成抗体偶联药物(adc)，有助于减少adc在循环体系中的聚集，提高药效，降低毒副作用。
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1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2各自独立地选自氢、氟和甲基，或R1、R2与其相连的碳原子共同形成
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3选自1、2或3个氟取代的C1-6烷基；或者选自4至8元氧杂环烷基；
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4选自氢、C1-6烷基和-C(O)-NRaRb；
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，Lp选自-Val-Cit-、-Gly-Lys-、-Gly-Leu-、-Val-Ala-、-Gly-Phe-、-GLy-Gly-Lys-、-Gly-Gly-Phe-、-Gly-Val-Ala-、-Gly-Gly-Val-、-Gly-Leu-Val-、-Gly-Phe-Gly-或-Gly-Gly-Leu-；
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z选自其中，所示位置表示与抗体相连，所示位置表示与-NH-相连。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述抗Nectin-4抗体的重链氨基酸序列如SEQID NO:1所示
8.以下化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
9.药物组合物，其包括权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体；以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8任一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或权利要求9所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物或用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1、r2各自独立地选自氢、氟和甲基，或r1、r2与其相连的碳原子共同形成
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，r3选自1、2或3个氟取代的c1-6烷基；或者选自4至8元氧杂环烷基；
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，r4选自氢、c1-6烷基和-c(o)-nrarb；
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，lp选自-val-cit-、-gly-lys-、-gly-leu-、-val-ala-、-gly-phe-、-gly-gly-lys-、-gly-gly-phe-、-gly-val-ala-、-gly-gly-val-、-gly-leu-val-、-gly...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，陆遥，盛国荣，汪小蓓，李德亮，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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