【技术实现步骤摘要】
含N
‑
亚甲基酰胺连接子的抗体
‑
药物偶联物
[0001]本专利技术涉及生物医药领域。具体地说，本专利技术提供一种保护亚甲基酰胺及其类似结构连接子的抗体
‑
药物偶联物、其制备方法及应用。
技术介绍
[0002]以抗体为靶向的偶联物是一类非常有效的治疗药物，对肿瘤疾病的治疗效果尤为明显。药物和抗体的连接需要连接子，连接子的作用不仅仅是起到一个连接体功能，更重要的是控制药物在细胞内的释放方式和释放速度，从而关系到药物的药效。
[0003]现有连接子释放技术有对氨基苯甲醇甲酸酯酰胺(PAB
‑
carbonyl片段)，半缩甲醛胺(hemiaminal)，能切断的肽链(cleavable)，不能切断的肽链(non
‑
cleavable)等。开发更多含有在细胞内可被切断连接子的抗体
‑
药物偶联物具有重要的意义。
技术实现思路
[0004]本专利技术的目的在于提供一种可以用于连接抗体和对恶性细胞具有毒性的药物的连接结构，并获得经由该连接结构将抗体和细胞毒性药物连接而成的抗体
‑
药物偶联物，该抗体
‑
药物偶联物具有显著的抗肿瘤效果。
[0005]本专利技术的一方面，提供一种式(I)所示的抗体
‑
药物偶联物：
[0006][0007]式中，
[0008]D为细胞毒性药物，Ab为抗体；
[0009]L
D
...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式(I)所示的抗体
‑
药物偶联物：式中，D为细胞毒性药物，Ab为抗体；L
D
选自不存在或C1‑
C3亚烷基；X选自N、O或S；R1选自不存在、氢、氘、C1‑
C6烷基或卤素取代的C1‑
C6烷基；R2选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、酰基、磺酰基；L1选自
‑
L
11
‑
L
12
‑
L
13
‑
；其中，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自不存在、
‑
C＝O
‑
、C1‑
C6亚烷基或
‑
O
‑
C1‑
C6亚烷基；L2选自C1‑
C6亚烷基或C1‑
C6酰基，所述C1‑
C6亚烷基或C1‑
C6酰基任选地被一个或多个R3取代；R3选自苯基取代或未取代的C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基；L
P
为由2
‑
7个氨基酸构成的肽残基；Z选自
‑
L
z
‑
L
j
‑
，其中，L
z
选自
‑
C(＝O)
‑
C1‑
C8亚烷基或
‑
C(＝O)
‑
(CH2CH2O)2‑6‑
CH2CH2NH
‑
，L
j
为可偶联抗体的接头。2.根据权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，R1选自不存在、氢、氘、C1‑
C3烷基或卤素取代的C1‑
C3烷基；优选地，R1选自不存在、氢、氘或卤素取代的C1‑
C3烷基；优选地，R1选自不存在、氢、氘或F、Cl、Br、I取代的C1‑
C3烷基；优选地，R1选自不存在、氢、氘或F取代的C1‑
C3烷基；优选地，R1选自不存在、氢、氘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基；优选地，R1选自不存在、氢、二氟乙基或三氟乙基；优选地，R2选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
C(＝O)C1‑
C6烷基或
‑
S(＝O)2C1‑
C6烷基；优选地，R2选自氢、氘、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
C(＝O)C1‑
C6烷基或
‑
S(＝O)2C1‑
C3烷基；优选地，R2选自氢、氘、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、
‑
C(＝O)C1‑
C3烷基或
‑
S(＝O)2C1‑
C3烷基；优选地，R2选自氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基或乙磺酰基；优选地，R2选自氢、甲基、甲氧基、甲酰基或甲磺酰基；优选地，R2选自氢、甲基、甲酰基或甲磺酰基。3.根据权利要求1或2所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自不存在、
‑
C＝O
‑
、C1‑
C2亚烷基或C1‑
C2亚烷基
‑
O
‑
，条件是，当L
11
为
‑
C＝O
‑
时，R2不为氢；优选地，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自不存在、
‑
C＝O
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
OCH2‑
；优选地，L1选自
‑
C(＝O)CH2OCH2‑
、
‑
C(＝O)CH2O
‑
或
‑
CH2‑
；优选地，L2选自C1‑
C3亚烷基或C1‑
C3酰基，所述C1‑
C3亚烷基或C1‑
C3酰基任选地被一个或
多个R3取代；优选地，L2选自亚甲基、亚乙基或
‑
C(＝O)CH2‑
，所述亚甲基、亚乙基或
‑
C(＝O)CH2‑
任选地被一个或多个R3取代；优选地，R3选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或苯基取代的C1‑
C6烷基；优选地，R3选自C1‑
C6烷基或苯基取代的C1‑
C6烷基；优选地，R3选自C1‑
C4烷基或苯基取代的C1‑
C3烷基；优选地，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基甲基或苯基乙基；优选地，R3选自甲基、异丙基、异丁基或苯基甲基；优选地，L2选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、优选地，L2选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、优选地，L2选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，所述氨基酸选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)或谷氨酸(Glu)；优选地，所述所述氨基酸选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)或亮氨酸(Leu)；优选地，L
p
选自由2
‑
5个选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)或亮氨酸(Leu)的氨基酸构成的肽残基；优选地，L
p
选自由2、3或4个选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)或亮氨酸(Leu)的氨基酸构成的肽残基；优选地，L
p
选自
‑
Val
‑
Cit
‑
、
‑
Gly
‑
Lys
‑
、
‑
Gly
‑<...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，汪小蓓，李耀武，张来国，李德亮，任冰涛，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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