【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体分子
‑
药物偶联物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月3日提交的美国临时申请号63/004,946的权益。上述申请的内容通过引用的方式全文纳入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表并通过引用其全部内容纳入本文。在2021年4月2日创建的所述ASCII拷贝命名为P2029
‑
7029WO_SL.txt,大小为123,053字节。
技术介绍
[0005]多种细菌可造成感染,导致轻微至严重的疾病。细菌感染通常通过抗生素治疗。然而,抗生素耐药性细菌菌株的出现使感染的治疗变得复杂。与易于用抗生素治疗的感染相比,抗生素耐药性感染通常导致更大的残疾和死亡。据疾病控制和预防中心(CDC)称,美国每年至少有200万人患上严重的细菌感染,这些细菌对一种或多种用于治疗这些感染的抗生素有耐药性。每年至少有23000人直接死于这些抗生素耐药性感染。这些估计基于保守的假设,并且可能是最低估计。更多患者可能死于其他因细菌感染而变得复杂的病症。当一线和二线抗生素治疗方案受到耐药性限制或无法获得时,医疗提供者被迫使用可能对患者毒性更高,并且通常更昂贵且效果更差的抗生素。在许多情况下,抗生素耐药性感染需要长时间或更昂贵的治疗,延长住院时间,并且需要额外的医生就诊和医疗护理。
[0006]抗生素的使用是导致全世界抗生素耐药性的最重要因素之一。抗生素是人类医学中最常用的处方药。然而,根据CDC的说法,高达50%的用于人 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体分子
‑
药物偶联物(ADC),其包含抗体分子和共价偶联的肽,其中所述抗体分子包含重链可变区(VH),其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3),其中VH包含:(a)包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的HCDR1;包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的HCDR2;和包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HCDR3,或(b)包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的HCDR1;包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列的HCDR2;和包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的HCDR3,和其中抗体分子包含轻链可变区(VL),其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1,LCDR2和LCDR3),并且其中VL包含:包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的LCDR1;包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列的LCDR2;和包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的LCDR3;和其中肽包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列或与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:257的氨基酸序列具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同源性。2.如权利要求1所述的ADC,其中VH包含:HCDR1,包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列;HCDR2,包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列;和HCDR3,包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列;和其中VL包含:LCDR1,包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列;LCDR2,包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列;和LCDR3,包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列;或其中VH包含:HCDR1,包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列;HCDR2,包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列;和HCDR3,包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列;和其中VL包含:LCDR1,包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列;LCDR2,包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列;和LCDR3,包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列。3.如权利要求1或2所述的ADC,其中VH包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列,或与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:117的氨基酸序列有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的同源性;和/或其中VL包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列,或与其相差不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的氨基酸序列,或与SEQ ID NO:135的氨基酸序列有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的同源性。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的ADC,其中所述抗体分子能够结合假单胞菌(例如,铜绿假单胞菌),例如,其中所述抗体能够结合假单胞菌上的脂多糖(LPS),例如,假单胞菌上的LPS上的内部聚糖部分。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的ADC,其中所述抗体分子不结合,或基本不结合:(i)大肠杆菌LPS,例如,由Western印迹所确定;(ii)庚糖或单磷酸化的庚糖类似物(例如,2
‑
P
‑
Hep或4
‑
P
‑
Hep),例如,由生物层干涉分析所确定;和/或(iii)大肠杆菌、肺炎克雷铂菌、鼠伤寒沙门氏菌、革兰氏阳性生物体或哺乳动物细胞中的一个或多个,例如,由全细胞ELISA所确定。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的ADC,其中所述抗体分子结合:(i)二磷酸化的2,4
‑
P
‑
Hep单糖,例如,通过生物层干涉分析所确定;
(ii)二磷酸化的甘露糖(2,4
‑
P
‑
Man),例如,其结合相比二磷酸化的2,4
‑
P
‑
Hep单糖有所降低,例如,通过生物层干涉分析所确定;(iii)一个或多个本文所述的铜绿假单胞菌菌株,例如,对碳青霉烯类、抗假单胞菌第三代头孢菌素类或氟喹诺酮类有耐药性的一种或多种菌株,例如,具有约20至约150pM(例如,约50至约120pM)的表观亲合力,例如,通过全细菌细胞ELISA所确定;和/或(iv)除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌物种,例如,荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)或施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)中的一个或多个,例如,如全细菌细胞ELISA所确定。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的ADC,其中抗体分子是单克隆抗体分子,人源化抗体分子、分离的抗体分子、或合成抗体分子。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的ADC,其中抗体分子包含两个VH和两个VL;可选地,其中:(i)抗体分子还包含IgG1,IgG2,IgG3或IgG4的重链恒定区,(ii)抗体分子还包含来自κ或λ链的轻链恒定区,(iii)抗体分子包含Fab,F(ab
’
)2,Fv或单链Fv片段(scFv)。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的ADC,其中所述肽:(i)包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33个D
‑
氨基酸,或肽中氨基酸残基的至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%是D
‑
氨基酸;(ii)与VH,例如VH的C
‑
端,例如间接(例如,通过恒定区,接头或两者)偶联;(iii)通过酶促连接,例如,使用分选酶A(SrtA),例如,通过分选酶识别序列(例如,LPETGGG(SEQ ID NO:244))与抗体分子偶联;和/或(iv)包含分选酶供体序列,例如,N
‑
末端GGG。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的ADC,其中所述ADC:(i)在抗体分子和肽之间包含接头,例如,(Gly
‑
Ser)n接头序列,其中n=2至20(SEQ ID NO:262);(ii)具有约2至约8,例如,约2至约4的肽:抗体分子比,例如,如质谱所确定;和/或(iii)具有约2的肽∶抗体分子比,例如,如质谱所确定。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的ADC,其中所述ADC在以下浓度下具有针对铜绿假单胞菌的体外杀菌活性:(i)约2μg/mL至约50μg/mL,例如,约3.1μg/mL至约25μg/mL的浓度,和/或(ii)与参比ADC,例如VSX
‑
1相比,相差50%或更低,例如45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或更低的浓度。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的ADC,其中所述ADC具有:(i)对于铜绿假单胞菌,约500μg/mL或更大,例如,800μg/mL或更大的平均裂解浓度(MLC);(ii)对于铜绿假单胞菌,与参比ADC,例如VSX
‑
1相比,相差50%或更低,例如45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或更低的MLC;(iii)对于铜绿假单胞菌,约500μg/m...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。