CD138人源化抗体分子及其用途制造技术

公开了特异性结合至CD138的人源化抗体分子。所述人源化抗体分子可用于治疗、预防和/或诊断疾病，例如多发性骨髓瘤。例如多发性骨髓瘤。例如多发性骨髓瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD138人源化抗体分子及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月17日提交的美国临时申请号62/862,457和2020年6月5日提交的美国临时申请号63/035,323的权益。上述申请的内容通过引用的方式全文纳入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表并通过引用其全部内容纳入本文。在12.06.20创建的所述ASCII拷贝命名为P2029
‑
7029WO_SL.txt，大小为128，635字节。

技术介绍

[0005]多发性骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞形成的癌症。这些肿瘤通常在骨骼中发展，但偶尔也发现于其它组织中。具有单个浆细胞瘤的疾病被称为分离的(或孤立的)浆细胞瘤。当存在多于一个浆细胞瘤时，称为多发性骨髓瘤。在美国，2017年估计新病例约为30，000例，预计有10，000多人死亡。尽管在多发性骨髓瘤治疗方面有治疗进展，但多发性骨髓瘤在大多数患者中仍是无法治愈的疾病。
[0006]需要开发用于治疗、预防和诊断多发性骨髓瘤和具有相似疾病机制的其它疾病的新方法。

技术实现思路

[0007]本公开内容至少部分提供与CD138(例如人CD138)结合的人源化抗体分子，其包含本文公开的一种或多种性质，例如，一种或多种功能、生物物理和结构性质。例如，本文所述的人源化抗体分子可具有降低的免疫原性、更大的治疗疗效(例如，更低的肿瘤负荷和/或增加的总体存活率)、改进的靶结合(例如，亲和力)、改进的体外或体内稳定性，以及更高的哺乳动物重组表达水平。在一个实施方式中，所述抗体分子能够在表达CD138的细胞上引起效应物功能(例如，抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性)。在一个实施方式中，对比可溶性CD138，所述抗体分子优先结合至膜结合的(membrane
‑
bound)CD138。在一个实施方式中，抗体分子结合至CD138的胞外区域中的表位，其在跨膜结构域近处。在一个实施方式中，抗体分子不结合至CD138的整合素结合结构域(IBD)。在一个实施方式中，抗体分子不仅结合至CD138的IBD。不意在受理论限制，据信在一个实施方式中，通过靶向细胞膜近处的膜结合的CD138上的某些胞外区域，可实现改善的或最佳的细胞毒性。
[0008]在一个实施方式中，抗体分子选自表1，或与选自表1的抗CD138单克隆抗体竞争结合至CD138。在一个实施方式中，抗体分子结合至与被选自表1的抗CD138单克隆抗体识别的表位相同或重叠的表位。在一个实施方式中，抗体分子包含表1中所述的一个或多个重链可变区(VH)和/或一个或多个轻链可变区(VL)。在一个实施方式中，抗体分子包含表6
‑
8中所述的重链(HC)和轻链(LC)。在一个实施方式中，抗体分子包含表1、7或8中所述的一个或多个重链CDR和/或一个或多个轻链CDR。
[0009]在一个实施方式中，抗体分子包含重链可变区(VH)，其包含从表2中选择的氨基酸序列，或与包含从表2中选择的氨基酸序列的VH的抗CD138单克隆抗体竞争与CD138结合。在
一个实施方式中，抗体分子包含轻链可变区(VL)，其包含从表2中选择的氨基酸序列，或与包含从表2中选择的氨基酸序列的VL的抗CD138单克隆抗体竞争与CD138结合。在一个实施方式中，抗体分子包含VH和VL，各自包含从表2中选择的氨基酸序列，或与包含从表2中选择的氨基酸序列的VH和VL的抗CD138单克隆抗体竞争与CD138结合。在一个实施方式中，抗体分子结合至与包含从表2中选择的氨基酸序列的VH和/或VL的抗CD138单克隆抗体识别的表位相同或重叠的表位。在一个实施方式中，抗体分子包含表2中所述的一个或多个(例如，1、2或3个)重链CDR和/或一个或多个(例如，1、2或3个)轻链CDR。
[0010]在一个实施方式中，抗体分子包含重链(HC)，其包含从表6或7中选择的氨基酸序列，或与包含从表6或7中选择的氨基酸序列的HC的抗CD138单克隆抗体竞争与CD138结合。在一个实施方式中，抗体分子包含轻链(LC)，其包含从表6或8中选择的氨基酸序列，或与包含从表6或8中选择的氨基酸序列的LC的抗CD138单克隆抗体竞争与CD138结合。在一个实施方式中，抗体分子包含HC和LC，各自包含从表6或7或者表6或8中选择的氨基酸序列，或与包含从表6或7或者表6或8中选择的氨基酸序列的HC和LC的抗CD138单克隆抗体竞争与CD138结合。在一个实施方式中，抗体分子结合至与包含从表6或7或者表6或8中选择的氨基酸序列的HC和/或LC的抗CD138单克隆抗体识别的表位相同或重叠的表位。在一个实施方式中，抗体分子包含表7或8中所述的一个或多个(例如，1、2或3个)重链CDR和/或一个或多个(例如，1、2或3个)轻链CDR。
[0011]在一个实施方式中，还提供了抗体分子
‑
药物偶联物(ADC)，编码抗体分子的核酸分子，表达载体，宿主细胞，组合物(例如，药物组合物)，试剂盒，容器，和用于制备抗体分子的方法。本文公开的抗体分子可(单独或与其它试剂或治疗方式联合)用于治疗、预防和/或诊断与CD138相关的疾病，例如癌症或癌前病症(例如多发性骨髓瘤或冒烟型骨髓瘤)。
[0012]因此，在某些方面，本公开内容提供人源化抗体分子，例如本文所述的人源化抗体分子，其具有以下性质a)
‑
dd)中的一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29种或全部)：
[0013]a)以高亲和性(例如，解离常数(K
D
)小于约100nM，通常约10nM，更通常约10
‑
0.001nM，约10
‑
0.01nM，约5
‑
0.01nM，约3
‑
0.05nM，约1
‑
0.1nM，或更强，例如小于约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nM)结合至CD138(例如人CD138)，
[0014]b)以高亲和性(例如，解离常数(K
D
)小于约100nM，通常约10nM，更通常约10
‑
0.001nM，约10
‑
0.01nM，约5
‑
0.01nM，约3
‑
0.05nM，约1
‑
0.1nM，或更强，例如小于约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001nM)结合至膜结合的CD138，
[0015]c)i)以高亲和性(例如，解离常数(K
D
)小于约100nM，通常约1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗CD138抗体分子，其包含：(a)重链可变区(VH)，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含：(i)HCDR1，其所含氨基酸序列与抗体3820、3821、3826、4221、4226、4320、4321、4322、4326、4421、4520、4521、4526、3522、3621、3822、3825或4422中任一个的HCDR1的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性；(ii)HCDR2，其所含氨基酸序列与所述抗CD138抗体的HCDR2的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性；和(iii)HCDR3，其所含氨基酸序列与所述抗CD138抗体的HCDR3的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性；和(b)轻链可变区(VL)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VL包含：(i)LCDR1，其所含氨基酸序列与所述抗CD138抗体的LCDR1的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性；(ii)LCDR2，其所含氨基酸序列与所述抗CD138抗体的LCDR2的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性；和(iii)LCDR3，其所含氨基酸序列与所述抗CD138抗体的LCDR3的氨基酸序列相比具有不多于1、2或3个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性。2.如权利要求1所述的抗体分子，其包含：(a)VH，其包含：(i)HCDR1，其包含所述抗CD138抗体的HCDR1的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含所述抗CD138抗体的HCDR2的氨基酸序列；和(iii)HCDR3，其包含所述抗CD 138抗体的HCDR3的氨基酸序列，和(b)VL，其包含：(i)LCDR1，其包含所述抗CD138抗体的LCDR1的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含所述抗CD138抗体的LCDR2的氨基酸序列；和(iii)LCDR3，其包含所述抗CD138抗体的LCDR3的氨基酸序列。3.如权利要求1或2所述的抗体分子，其中，VH所含的氨基酸序列与所述抗CD138抗体的VH的氨基酸序列相比具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的抗体分子，其中，VH包含所述抗CD138抗体的VH的氨基酸序列。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的抗体分子，其中，VL所含的氨基酸序列与所述抗CD138抗体的VL的氨基酸序列相比具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的抗体分子，其中，VL包含所述抗CD138抗体的VL的氨基酸序列。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的抗体分子，其中：(a)VH所含的氨基酸序列与所述抗CD138抗体的VH的氨基酸序列具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的差异或具有至少85、90、95、99或100％的同源性；和
(b)VL所含的氨基酸序列与所述抗CD138抗体的VH的氨基酸序列具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的差异或具有至少85、90、95、99或100％的同源性。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的抗体分子，其中，VH包含所述抗CD138抗体的VH的氨基酸序列，并且VL包含所述抗CD138抗体的VL的氨基酸序列。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的抗体分子，其包含Fc区。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的抗体分子，包含重链(HC)，其所含的氨基酸序列与所述抗CD138抗体的HC的氨基酸序列相比具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性。11.如权利要求10所述的抗体分子，其中，HC包含所述抗CD138抗体的HC的氨基酸序列。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的抗体分子，包含轻链(LC)，其所含的氨基酸序列与所述抗CD138抗体的LC的氨基酸序列相比具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的差异或至少85、90、95、99或100％的同源性。13.如权利要求12所述的抗体分子，其中，LC包含所述抗CD138抗体的LC的氨基酸序列。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的抗体分子，其包含：(a)重链(HC)，所述HC所含的氨基酸序列与所述抗CD138抗体的HC的氨基酸序列具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的差异或具有至少85、90、95、99或100％的同源性；和(b)轻链(LC)，所述LC所含的氨基酸序列与所述抗CD138抗体的LC的氨基酸序列具有不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基的差异或具有至少85、90、95、99或100％的同源性。15.如权利要求14所述的抗体分子，其中，HC包含所述抗CD138抗体的HC的氨基酸序列，而LC包含所述抗CD138抗体的LC的氨基酸序列。16.一种抗CD138抗体分子，其包含：(I)(a)重链可变区(VH)，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含G
‑
Y
‑
N/S/T
‑
F
‑
A/S/T
‑
S
‑
Y(SEQ ID NO：438)的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含H
‑
P
‑
S
‑
D
‑
S
‑
T(SEQ ID NO：351)的氨基酸序列；或(iii)HCDR3，其包含F
‑
V
‑
Y(SEQ ID NO：508)的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(VL)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VL包含以下一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含K/R
‑
A/S
‑
S
‑
K/Q
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
K
‑
D
‑
G
‑
K
‑
T
‑
Y
‑
L
‑
N(SEQ ID NO：522)的氨基酸序列；(ii)LCDR2，其包含V
‑
L/V
‑
S
‑
S/T
‑
L/R
‑
A/Q
‑
S(SEQ ID NO：523)的氨基酸序列；或(iii)LCDR3，其包含Q
‑
Q
‑
L
‑
V
‑
E/Q
‑
Y
‑
P
‑
Y
‑
T(SEQ ID NO：524)的氨基酸序列；或(II)(a)重链可变区(VH)，其中VH包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中VH包含以下一个、两个或全部：(i)HCDR1，其包含S
‑
Y
‑
Y
‑
I/M
‑
H(SEQ ID NO：525)的氨基酸序列；(ii)HCDR2，其包含T
‑
I
‑
H
‑
P
‑
S
‑
D
‑
S
‑
T
‑
A/T
‑
N
‑
Y
‑
A/N
‑
Q
‑
K
‑
F
‑
K/Q
‑
G(SEQ ID NO：526)的氨基酸序列；或(iii)HCDR3，其包含F
‑
V
‑
Y(SEQ ID NO：508)的氨基酸序列；和(b)轻链可变区(VL)，其中VL包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中VL包含以下一个、两个或全部：(i)LCDR1，其包含K/R
‑
A/S
‑
S
‑
K/Q
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
K
‑
D
‑
G
‑
K
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：威特拉公司，
类型：发明
国别省市：