【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、公开用于减少与补体5a/补体5a受体1c5a/c5ar1介导的免疫炎症相关的自体免疫疾病和病症的组合物和方法。c5a-c5ar1轴对于治疗性干预备受关注，以便阻断嗜中性粒细胞对局部部位的吸引，抑制嗜中性粒细胞活化以及血管破坏。本文所公开的组合物和方法可包含施用c5ar1拮抗剂的步骤，以及治疗需要这种治疗的受试者的方法。
技术实现思路
1、本公开尤其提供对c5ar1具有增加的特异性的抗c5ar1抗体和这些抗体在有效治疗与c5和其受体相关的疾病或病症中的治疗性用途，所述疾病或病症例如anca血管炎、典型的溶血性尿毒综合症、年龄相关黄斑变性、类风湿性关节炎、败血症、重度烧伤、抗磷脂综合症、哮喘、狼疮性肾炎、古巴斯德氏综合症(goodpasture's syndrome)和慢性阻塞性肺病。如本文所描述，本公开部分基于鉴别结合于c5ar1的位点i和/或位点ii上的某些区且与c5ar2或任何其它g蛋白偶联受体具有显著降低的交叉反应性的人源化抗c5ar1特异性抗体。确切地说，本公开的抗c5ar1抗体的特征在于对c5ar1具有高结合亲和力(例如，具有小于50nm的kd)和与c5ar2的最小交叉反应性。这是显著的，因为本公开的c5ar1抗体允许在高c5a浓度的存在下有效抑制c5ar1信号传导。因此，相对于其它抗c5ar1抗体或c5a抗体，本公开的c5ar1抗体可以较低剂量使用以实现治疗作用。如本文所描述，相对于现有技术抗体，这通过在功能分析中观测到的出人意料地高的效能来证实。此外，本
2、另外，本公开尤其提供抗c5ar1-抗体，其包括fc变体，所述fc变体具有显著降低的adcc、adcp和cdc功能。如本文所描述，本公开的抗c5ar1抗体包括消除结合于所有fcγri、fcγriia、fcγriib、fcγriiia、fcγriiib和c1q且维持其结合于fcrn的能力的突变的新颖组合。
3、在一些实施例中，本文所提供的c5ar1抗体具有野生型igg4 fc结构域。在一些实施例中，本文所提供的c5ar1抗体具有经修饰的igg4 fc结构域。在一些实施例中，经修饰的c5ar1抗体包括fab臂交换突变。在一些实施例中，经修饰的c5ar1抗体还包括fc沉默突变。
4、c5a-c5ar1轴对于治疗性干预备受关注，以便阻断嗜中性粒细胞对局部部位的吸引，抑制嗜中性粒细胞活化以及血管破坏。本文所公开的组合物和方法可包含施用c5ar1拮抗剂的步骤，以及治疗需要这种治疗的受试者的方法。
5、在一个方面中，本公开提供一种抗体或其抗原结合片段，其结合于c5ar1的序列中的至少一个，所述抗体或其抗原结合片段包括seq id no:1、seq id no:2或seq id no:3。
6、在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段结合于c5ar1的seq id no:1。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段结合于c5ar1的seq id no:2。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段结合于c5ar1的seq id no:3。
7、在一个方面中，本公开提供一种抗体或其抗原结合片段，其结合补体组分5a受体1(c5ar1)，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区(vh)，其中vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少90％一致性的氨基酸序列。
8、在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少75％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少78％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少80％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少82％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少85％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少88％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少90％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少90％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少92％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少93％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少95％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少97％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少98％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vh包括与seq id no:14的氨基酸序列具有至少99％一致性的氨基酸序列。
9、在一个方面中，本公开提供一种抗体或其抗原结合片段，其结合补体组分5a受体1(c5ar1)，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区(vl)，其中vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少90％一致性的氨基酸序列。
10、在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少75％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少78％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少80％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少82％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少85％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少88％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少90％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少90％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少92％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:25的氨基酸序列具有至少93％一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，vl包括与seq id no:2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗体或其抗原结合片段，其结合补体组分5a受体1(C5aR1)，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区(VH)，其中所述VH包括与氨基酸序列SEQ ID NO:14具有至少90％一致性的氨基酸序列。
2.一种抗体或其抗原结合片段，其结合补体组分5a受体1(C5aR1)，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区(VL)，其中所述VL包括与氨基酸序列SEQ ID NO:25具有至少90％一致性的氨基酸序列。
3.一种抗体或其抗原结合片段，其包括VH区，其中所述VH包括三个重链互补决定区(HCDR)，其中HCDR1、HCDR2和HCDR3序列分别包括SEQ ID No:6(NYWMH)、7(YLNPSSGYTKYAQKFQG)和8(SGGDNYGNPYYFDR)的氨基酸序列。
4.一种抗体或其抗原结合片段，其包括VL区，其中所述VL包括三个轻链互补决定区(LCDR)，其中LCDR1、LCDR2和LCDR3序列分别具有SEQ ID No:9(RASQSIVHSNGNTYLH)、10(KVSNRFS)和11(AQYTLVPLT)。
5.一
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段还包括Fc区。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体或抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc结构域独立地选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体抑制补体组分5a(C5a)与C5aR1的相互作用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体不结合于C5aR2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为人源化的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VH或所述VL已经修饰以增强分子的稳定性。
12.根据权利要求11所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述VL在SEQ ID NO:5或SEQID NO:25的位置96处包括丝氨酸或酪氨酸。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段不与小鼠C5aR1交叉反应。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体以10pM至50nM之间的亲和力结合C5aR1。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体以0.16nM或更低的亲和力结合C5aR1。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体抑制嗜中性粒细胞趋化性。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体在至少10nM的C5a浓度的存在下抑制嗜中性粒细胞趋化性。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体抑制C5a介导的C5aR1 Gα信号传导。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体抑制钙信号传导。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体抑制CD11b表达。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体抑制嗜中性粒细胞减少症。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体抑制β-抑制蛋白信号传导。
23.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于C5aR1的所述抗体抑制嗜中性粒细胞中的ROS产生。
24.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体在一次冻融循环下在4℃下稳定长达2...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗体或其抗原结合片段，其结合补体组分5a受体1(c5ar1)，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区(vh)，其中所述vh包括与氨基酸序列seq id no:14具有至少90％一致性的氨基酸序列。
2.一种抗体或其抗原结合片段，其结合补体组分5a受体1(c5ar1)，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区(vl)，其中所述vl包括与氨基酸序列seq id no:25具有至少90％一致性的氨基酸序列。
3.一种抗体或其抗原结合片段，其包括vh区，其中所述vh包括三个重链互补决定区(hcdr)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包括seq id no:6(nywmh)、7(ylnpssgytkyaqkfqg)和8(sggdnygnpyyfdr)的氨基酸序列。
4.一种抗体或其抗原结合片段，其包括vl区，其中所述vl包括三个轻链互补决定区(lcdr)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别具有seq id no:9(rasqsivhsngntylh)、10(kvsnrfs)和11(aqytlvplt)。
5.一种抗体或其抗原结合片段，其包括vh区，其中所述vh包括三个重链互补决定区(hcdr)，其中hcdr1、hcdr2和hcdr3序列分别包括seq id no:6(nywmh)、7(ylnpssgytkyaqkfqg)和8(sggdnygnpyyfdr)的氨基酸序列；和vl区，其中所述vl包括三个轻链互补决定区(lcdr)，其中lcdr1、lcdr2和lcdr3序列分别具有seq id no:9(rasqsivhsngntylh)、10(kvsnrfs)和11(aqytlvplt)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段还包括fc区。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体或抗体或其抗原结合片段，其中所述fc结构域独立地选自igg1、igg2、igg3和igg4。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体抑制补体组分5a(c5a)与c5ar1的相互作用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体不结合于c5ar2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为人源化的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述vh或所述vl已经修饰以增强分子的稳定性。
12.根据权利要求11所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述vl在seq id no:5或seqid no:25的位置96处包括丝氨酸或酪氨酸。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段不与小鼠c5ar1交叉反应。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体以10pm至50nm之间的亲和力结合c5ar1。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体以0.16nm或更低的亲和力结合c5ar1。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体抑制嗜中性粒细胞趋化性。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体在至少10nm的c5a浓度的存在下抑制嗜中性粒细胞趋化性。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体抑制c5a介导的c5ar1 gα信号传导。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体抑制钙信号传导。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体抑制cd11b表达。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体抑制嗜中性粒细胞减少症。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体抑制β-抑制蛋白信号传导。
23.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中结合于c5ar1的所述抗体抑制嗜中性粒细胞中的ros产生。
24.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体在一次冻融循环下在4℃下稳定长达2周。
25.一种核酸，其编码根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
26.一种细胞，其包括根据权利要求23所述的核酸。
27.一种制造根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括；培养包括编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸的宿主细胞，且在允许产生所述抗体或其抗原结合片段的条件下培养所述细胞。
28.一种治疗自体免疫疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合补体组分5a受体1(c5ar1)且包括具有与seqid no:14具有至少90％一致性的氨基酸序列的重链可变区(vh)和具有与seq id no:25具有至少90％一致性的氨基酸序列的轻链可变区(vl)。
29.一种治疗自体免疫疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合人类补体组分5a受体1(c5ar1)，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区(vh)，其中所述vh包括与seq id no:14至少90％一致性，和结合人类补体组分5a受体1(c5ar1)的抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区(vl)，其中所述vl与seq id no:15至少90％一致性。
30.一种治疗自体免疫疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合补体组分5a受体1(c5ar1)且包括：
31.一种治疗自体免疫疾病的方法，其包括含向需要治疗的受试者施用抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括seq id no:4或与seq id no:4的氨基酸序列具有至少85％一致性的氨基酸序列的重链。
32.一种治疗自体免疫疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括seq id no:5或与seq id no:5的氨基酸序列具有至少85％一致性的氨基酸序列的轻链。
33.一种治疗由嗜中性粒细胞减少症引起的疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用根据权利要求1至24中任一项所述的抗体或其抗体结合片段。
34.根据权利要求33中任一项所述的方法，其中所述嗜中性粒细胞减少症由高水平的c5a引起。
35.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中所述疾病为anca血管炎或狼疮。
36.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎。
37.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中所述病症为肾脏病症。
38.一种使用结合于c5ar1的单克隆抗体抑制c5a信号传导的方法，其中所述单克隆抗体包括：
39.一种双互补位抗体或其抗原结合片段，其包括：第一抗原结合结构域，其包括在seqid no:3处结合c5ar1的vh1和vl1；和第二抗原结合结构域，其包括在seq id no:1或seq idno:2处结合c5ar1的vh2和vl2。
40.一种双互补位抗体或其抗原结合片段，其包括：第一抗原结合结构域，其包括在seqid no:1或seq id no:2处结合c5ar1的vh1和vl1；和第二抗原结合结构域，其包括在seq idno:3处结合c5ar1的vh2和vl2。
41.根据权利要求39或权利要求40所述的双互补位抗体或其抗原结合片段，其中所述vh1包括seq id no:14的氨基酸序列或与seq id no:14的氨基酸序列至少90％一致。
42.根据权利要求39或权利要求40所述的双互补位抗体或其抗原结合片段，其中所述vl1包括seq id no:15的氨基酸序列或与seq id no:15的氨基酸序列至少90％一致。
43.根据权利要求39或权利要求40所述的双互补位抗体或其抗原结合片段，其中所述vh2包括seq id no:16的氨基酸序列或与seq id no:16的氨基酸序列至少90％一致。
44.根据权利要求39或权利要求40所述的双互补位抗体或其抗原结合片段，其中所述vl2包括seq id no:17的氨基酸序列或与seq id no:17的氨基酸序列至少90％一致。
45.一种双互补位抗体或其抗原结合片段，其包括seq id no:12或与seq id no:12的氨基酸序列至少85％一致的重链。
46.一种双互补位抗体或其抗原结合片段，其包括seq id no:13或与seq id no:13的氨基酸序列至少85％一致的轻链。
47.一种双互补位抗体或其抗原结合片段，其包括seq id no:12或与seq id no:12的氨基酸序列至少85％一致的重链，其还包括seq id no:13或与seq id no:13的氨基酸序列至少85％一致的轻链。
4...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·维斯瓦纳坦，B·布思，B·拉马克里什南，A·沃拉科特，G·巴布科克，Z·施赖弗，L·奥林斯基，
申请(专利权)人：威特拉公司，
类型：发明
国别省市：
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