【技术实现步骤摘要】
本申请属于疾病治疗、预防和诊断领域，具体提供了april的抗体分子及其在治疗、预防和诊断iga肾病以及其他具有类似疾病机制的病症中的应用。
技术介绍
0、专利技术背景
1、iga肾病是全世界最普遍的慢性肾小球疾病之一。保守流行病学估计表明全球发病率大约为5-50例/百万(儿童)和10-40例/百万(成人)。这种疾病的发病率呈现出一种地区偏向性，其在亚洲和美洲地区的患病率较高，并且在日本和中国地区的具有特别高的疾病负荷。活检证实在日本的iga肾病病例大约为35万。在美国，这一预测大约为100,000，因此它在成人中最常诊断为1°肾小球疾病。尽管是相对惰性的疾病，但是所述iga肾病将导致终末期肾病(esrd)，即在20-30年的范围内有20-50％的患者出现肾衰竭。考虑到由于需要通过肾活检来确认所述疾病，因此这些数据可能会被严重低报，这是一种在各种临床环境中能够可变地进行实施的方案。所述疾病具有复杂的发病机制，其与疾病的病因学、病理学和疾病病因、病例和发展的潜在环境成分相关。该疾病同样具有从无症状到终末期肾衰竭(esrd)的可变临床表现。iga肾病是由iga沉积引起的，通常以肾脏系膜中的免疫复合物形式存在。到目前为止，还未找到针对原发疾病或进展的疾病特异性治疗方案。
2、因此，有必要研发一种新的用于治疗、预防和诊断iga肾病以及其他具有类似疾病机制的病症的新方法。
技术实现思路
1、本专利技术公开了，至少部分公开，连接于april(例如人和/或小鼠april)的
2、因此，在某些方面，本专利技术提供了一种抗体分子，例如本专利技术在这里说描述的抗体分子，其具有一种或多种(例如，12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23)下文所述的特性：
3、a)以高亲和力与人april结合，例如，以小于大约100nm的离解常熟(kd)，典型地大约10nm，并且更为典型地大约10-0.001nm，大约10-0.01nm，大约5-0.01nm，大约3-0.05nm，大约1-0.1nm或更强，例如小于大约80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、8nm、6nm、4nm、3nm、2nm、1nm、0.5nm、0.2nm、0.1nm、0.05nm、0.01nm、0.005nm或者0.001nm。
4、b)以高亲和力与小鼠april结合，例如，以小于大约100nm的解离常数(kd)，典型地大约10nm，并且更典型地大约10-0.001nm、大约10-0.01nm，大约5-0.01nm，大约3-0.05nm，大约1-0.1nm或者更强，例如小于大约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005或者0.001nm。
5、c)不会与小鼠april结合，或者以低亲和力与小鼠april结合，例如以大于大约500nm的解离常数(kd)，例如，以大于大约1000nm。
6、d)不结合，或者以低亲和力结合，例如以大于大约500nm的解离常数(kd)，例如以大于大约1000nm，结合于一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、或者更多)来自tnf超家族(tnfsf)的细胞因子，而不是来自april的细胞因子(例如，tnfα、cd40(tnfsf4)、fasl(tnfsf6)、trail(tnfsf10)、rankl(tnfsf11)、tweak(tnfsf12)、baff(tnfsf13b)或者light(tnfsf14))，
7、e)结合于表3中定义的april的区域中的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或者更多)的残基，或者特异性结合于april上的表位，例如包含表3定义的一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或者更多)残基的表位，
8、f)结合于表4中定义的april的区域中的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或者更多)的残基，或者特异性结合于april上的表位，例如包含表4定义的一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或者更多)残基的表位，
9、g)结合于表7中定义的april的区域中的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或者更多)的残基，或者特异性结合于april上的表位，例如包含表7定义的一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或者更多)残基的表位，
10、h)结合于表8中定义的april的区域中的一个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或者更多)的残基，或者特异性结合于april上的表位，例如包含表8定义的一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或者更多)残基的表位；
11、i)特异性结合april上的表位，例如与表1或5中所述的单克隆抗体所识别的表位相同，相本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗APRIL抗体分子，其：
2.根据权利要求1的所述抗体分子，其以如下的EC50结合或基本结合人APRIL：20nM或更低、10nM或更低、9nM或更低、8nM或更低、7nM或更低、6nM或更低、5nM或更低、4nM或更低、3nM或更低、2nM或更低、1nM或更低、0.8nM或更低、0.6nM或更低、0.4nM或更低、0.2nM或更低、0.1nM或更低、0.05nM或更低、0.02nM或更低、0.01nM或更低、0.005nM或更低、0.002nM或更低、0.001nM或更低、在0.001nM和20nM之间、在0.01nM和20nM之间、在0.1nM和20nM之间、在0.1nM和10nM之间、在0.5nM和5nM之间、在1nM和5nM之间、在0.001nM和0.1nM之间、在0.001nM和0.01nM之间、在0.001nM和0.005nM之间、在0.01nM和0.05nM之间、或者在0.01nM和0.1nM之间。
3.根据权利要求1或2所述的抗体分子，其以如下的EC50结合或基本结合小鼠APRIL：100nM或更低、80nM或更低、60nM或更低
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体分子，其以如下的IC50抑制或者基本上抑制APRIL与TACI的结合：50nM或更低、40nM或更低、30nM或更低、20nM或更低、10nM或更低、9nM或更低，8nM或更低、7nM或更低、6nM或更低、5nM或更低、4nM或更低、3nM或更低、2nM或更低、1nM或更低、0.8nM或更低、0.6nM或更低、0.4nM或更低、0.2nM或更低、0.1nM或更低、0.05nM或更低、0.002nM或更低或者0.001nM或更低、在0.001nM和50nM之间、在0.01nM和50nM之间、在0.1nM和50nM之间、在0.1nM和25nM之间、在0.1nM和10nM之间、在0.5nM和5nM之间、在1nM和5nM之间、在0.001nM和0.1nM之间、在0.001nM和0.01nM之间、在0.001nM和0.005nM之间、在0.01nM和0.05nM之间或者在0.01nM和0.1nM之间，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体分子，其以如下的IC50抑制或基本上抑制APRIL与BCMA的结合：200nM或更低、150nM或更低、100nM或更低、50nM或更低、40nM或更低、30nM或更低、20nM或更低、10nM或更低、9nM或更低、8nM或更低、7nM或更低、6nM或更低、5nM或更低、4nM或更低、3nM或更低、2nM或更低、1nM或更低、0.8nM或更低、0.6nM或更低、0.4nM或更低、0.2nM或更低、0.1nM或更低、0.05nM或更低、0.02nM或更低、0.01nM或更低、0.005nM或更低、0.002nM或更低、或者0.001nM或更低，在0.001nM和100nM之间、0.001nM和50nM之间、0.01nM和20nM之间、0.1nM和10nM之间、0.5nM和5nM之间、1nM和5nM之间，0.001nM和0.1nM之间、0.001nM和0.01nM之间、0.001nM和0.005nM之间、0.01nM和0.05nM之间或者0.01nM和0.1nM之间，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子与APRIL的结合抑制或基本上抑制TACI的CRD2结构域与APRIL的结合，
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子与人APRIL的结合抑制或基本上抑制人TACI与来自表3-4或者表7-8的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多的人APRIL残基的结合。<...
【技术特征摘要】
1.一种抗april抗体分子，其：
2.根据权利要求1的所述抗体分子，其以如下的ec50结合或基本结合人april：20nm或更低、10nm或更低、9nm或更低、8nm或更低、7nm或更低、6nm或更低、5nm或更低、4nm或更低、3nm或更低、2nm或更低、1nm或更低、0.8nm或更低、0.6nm或更低、0.4nm或更低、0.2nm或更低、0.1nm或更低、0.05nm或更低、0.02nm或更低、0.01nm或更低、0.005nm或更低、0.002nm或更低、0.001nm或更低、在0.001nm和20nm之间、在0.01nm和20nm之间、在0.1nm和20nm之间、在0.1nm和10nm之间、在0.5nm和5nm之间、在1nm和5nm之间、在0.001nm和0.1nm之间、在0.001nm和0.01nm之间、在0.001nm和0.005nm之间、在0.01nm和0.05nm之间、或者在0.01nm和0.1nm之间。
3.根据权利要求1或2所述的抗体分子，其以如下的ec50结合或基本结合小鼠april：100nm或更低、80nm或更低、60nm或更低、40nm或更低、20nm或更低、10nm或更低、9nm或更低、8nm或更低、7nm或更低、6nm或更低、5nm或更低、4nm或更低、3nm或更低、2nm或更低、1nm或更低、0.8nm或更低、0.6nm或更低、0.4nm或更低、0.2nm或更低、0.1nm或更低、0.05nm或更低、0.02nm或更低、0.01nm或更低、0.005nm或更低、0.002nm或更低、或者0.001nm或更低，在0.001nm和100nm之间、在0.001nm和50nm之间、在0.01nm和20nm之间、在0.1nm和10nm之间、在0.5nm和5nm之间或者在1nm和5nm之间，在0.001nm和0.1nm之间、在0.001nm和0.01nm之间、在0.001nm和0.005nm之间、在0.01nm和0.05nm之间或者在0.01nm和0.1nm之间。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体分子，其以如下的ic50抑制或者基本上抑制april与taci的结合：50nm或更低、40nm或更低、30nm或更低、20nm或更低、10nm或更低、9nm或更低，8nm或更低、7nm或更低、6nm或更低、5nm或更低、4nm或更低、3nm或更低、2nm或更低、1nm或更低、0.8nm或更低、0.6nm或更低、0.4nm或更低、0.2nm或更低、0.1nm或更低、0.05nm或更低、0.002nm或更低或者0.001nm或更低、在0.001nm和50nm之间、在0.01nm和50nm之间、在0.1nm和50nm之间、在0.1nm和25nm之间、在0.1nm和10nm之间、在0.5nm和5nm之间、在1nm和5nm之间、在0.001nm和0.1nm之间、在0.001nm和0.01nm之间、在0.001nm和0.005nm之间、在0.01nm和0.05nm之间或者在0.01nm和0.1nm之间，
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体分子，其以如下的ic50抑制或基本上抑制april与bcma的结合：200nm或更低、150nm或更低、100nm或更低、50nm或更低、40nm或更低、30nm或更低、20nm或更低、10nm或更低、9nm或更低、8nm或更低、7nm或更低、6nm或更低、5nm或更低、4nm或更低、3nm或更低、2nm或更低、1nm或更低、0.8nm或更低、0.6nm或更低、0.4nm或更低、0.2nm或更低、0.1nm或更低、0.05nm或更低、0.02nm或更低、0.01nm或更低、0.005nm或更低、0.002nm或更低、或者0.001nm或更低，在0.001nm和100nm之间、0.001nm和50nm之间、0.01nm和20nm之间、0.1nm和10nm之间、0.5nm和5nm之间、1nm和5nm之间，0.001nm和0.1nm之间、0.001nm和0.01nm之间、0.001nm和0.005nm之间、0.01nm和0.05nm之间或者0.01nm和0.1nm之间，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子与april的结合抑制或基本上抑制taci的crd2结构域与april的结合，
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体分子，其中所述抗体分子与人april的结合抑制或基本上抑制人taci与来自表3-4或者表7-8的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多的人april残基的结合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体分子，其包含以下一种或者它们二者：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体分子，其包含以下一者或者二者：
10.一种抗april抗体分子，其结合或基本上结合人april的一种区域中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或更多的残基，所述残基如表3-4或表7-8中任一个所定义。
11.根据权利要求10所述的抗体分子，其结合或基本上结合一种表位，所述表位包含来自两个单体的april残基，任选地，其中所述表位包含来自单体a的一个或多个残基和来自单体b的一个或多个残基，所述残基如表3或8中所示。
12.根据权利要求10或11所述的抗体分子，其结合或基本上结合来自c-d环、g-h环或者它们二者的一个或多个april残基。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的抗体分子，其不结合，或者以低亲和力结合人april的asp129、arg233或者his203中的一个、两个或者全部。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的抗体分子，其结合或基本上结合选自v174、f176、q190、r195、r206或者y208的人april的1、2、3、4、5个或者全部氨基酸残基；任选地，不结合或以低亲和力结合选自v181、s226、i228或n237的人april的1、2、3个或者全部氨基酸残基，
15.根据权利要求10-13中任一项所述的抗体分子，其结合或基本上结合选自f176、v181、q190或i228的人april的1、2、3个或者全部的氨基酸残基；任选地，不结合或基本不结合选自y208或n237的人april的一个或者两个的氨基酸残基。
16.根据权利要求10或11中任一项所述的抗体分子，其结合或基本上结合人april的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25个或者全部的氨基酸残基，所述残基选自单体a中的v133、v181、e185、q187、g188、r189、q190、e191、t192、r195、h218、l219、h220、s226、i228或p230，以及单体b中的v121、i123、q139、p140、a141、l142、n237、s239、p240或h241，
17.根据权利要求10-16中任一项的所述抗体分子，其结合或基本结合至一种构象性表位。
18.根据权利要求10-17中任一项所述的抗体分子，其包含下述一者或者二者：
19.根据权利要求10-18中任一项所述的抗体分子，其包含下述一者或者二者：
20.一种抗april抗体分子，其：
21.根据权利要求20所述的抗体分子，其以如下ec50结合或者基本上结合人april：20nm或更低、10nm或更低、9nm或更低、8nm或更低、7nm或更低、6nm或更低、5nm或更低、4nm或更低、3nm或更低、2nm或更低、1nm或更低、0.8nm或更低、0.6nm或更低、0.4nm或更低、0.2nm或更低、0.1nm或更低、0.05nm或更低、0.02nm或更低、0.01nm或更低、0.005nm或更低、0.002nm或更低、0.001nm或更低、在0.001nm和20nm之间、在0.01nm和20nm之间、在0.1nm和20nm之间、在0.1nm和10nm之间、在0.5nm和5nm之间、在1nm和5nm之间、在0.001nm和0.1nm之间、在0.001nm和0.01nm之间、在0.001nm和0.005nm之间、在0.01nm和0.05nm之间、或者在0.01nm和0.1nm之间。
22.根据权利要求20或21所述的抗体分子，其不结合小鼠april，或以1000nm或者更大、2000nm或者更大的ec50结合小鼠april。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的抗体分子，其以如下ic50抑制或者基本上抑制april与taci的结合：50nm或更低、40nm或更低、30nm或更低、20nm或更低、10nm或更低、9nm或更低、8nm或更低、7nm或更低、6nm或更低、5nm或更低、4nm或更低、3nm或更低、2nm或更低、1nm或更低、0.8nm或更低、0.6nm或更低、0.4nm或更低、0.2nm或更低、0.1nm或更低、0.05nm或更低、0.002nm或更低、0.001nm或更低、在0.001nm和50nm之间、在0.01nm和50nm之间、在0.1nm和50nm之间、在0.1nm和25nm之间、在0.1nm和10nm之间、在0.5nm和5nm之间、在1nm和5nm之间、在0.001nm和0.1nm之间、在0.001nm和0.01nm之间、在0.001nm和0.005nm之间、在0.01nm和0.05nm之间、或者在0.01nm和0.1nm之间，
24.根据权利要求20-23所述的抗体分子，其以如下ic50抑制或者基本上抑制april与bcma的结合：200nm或者更少、150nm或者更少、100nm或者更少、50nm或者更少、40nm或者更少、30nm或者更少、20nm或者更少、10nm或者更少、9nm或者更少、8nm或者更少、7nm或者更少、6nm或者更少、5nm或者更少、4nm或者更少、3nm或者更少、2nm或者更少、1nm或者更少、0.8nm或者更少、0.6nm或者更少、0.4nm或者更少、0.2nm或者更少、0.1nm或者更少、0.05nm或者更少、0.02nm或者更少、0.01nm或者更少、0.005nm或者更少、0.002nm或者更少、0.001nm或者更少、在0.001nm和100nm之间、在0.001nm和50nm之间、在0.01nm和20nm之间、在0.1nm和10nm之间、在0.5nm和5nm之间或者在1nm和5nm之间、在0.001nm和0.1nm之间、在0.001nm和0.01nm之间、在0.001nm和0.005nm之间、在0.01nm和0.05nm之间、或者在0.01nm和0.1nm之间，
25.根据权利要求20-24中任一项所述的抗体分子，其结合或基本上结合一种表位，所述表位包含来自两个单体的april残基，任选地，其中所述表位包含一个或多个来自单体a的残基和一个或多个来自单体b，所述残基如表3或表8中所示。
26.根据权利要求20-25中任一项的所述抗体分子，其结合或基本结合来自c-d环、g-h环或者它们二者的一个或多个april残基。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的抗体分子，其不结合或者以低亲和力与人april的asp129、arg233或his203中的一个、两个或者全部结合。
...【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·麦特，Z·H·施莱弗，K·维斯瓦纳坦，A·M·沃尔拉科特，H·阿达瑞霍尔，B·拉马克里施南，G·巴布科克，
申请(专利权)人：威特拉公司，
类型：发明
国别省市：
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