用于治疗和预防流感的组合物和方法技术

本公开内容涉及能结合流感病毒的血凝素蛋白的结合剂，例如抗体及其抗原结合片段，及其使用方法。其使用方法。其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防流感的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月25日提交的美国临时申请号62/823,426、2019年7月12日提交的美国临时申请号62/873,401和2019年8月23日提交的美国临时申请号62/890,938的权益。上述申请的内容通过引用的方式全文纳入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表并通过引用其全部内容纳入本文。在2020年3月23日创建的所述ASCII拷贝命名为P2029
‑
7030WO_SL.txt，大小为194,745字节。

技术介绍

[0005]流感是由正粘病毒科(Orthomyxoviridae)(流感病毒)的RNA病毒造成的感染性疾病。流感病毒根据核心蛋白分为甲、乙和丙三个属，这些病毒进一步分为由病毒包膜糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)决定的亚型。甲型流感病毒感染多种哺乳动物和鸟类物种，而乙型和丙型感染主要限于人类。只有甲型和乙型才会引起引发关注的人类疾病。
[0006]流感病毒的高突变率和频繁的遗传重组导致HA和NA抗原的巨大变异。引起较小变化(“抗原漂移”)的微小点突变相对经常发生。抗原漂移使病毒能够逃避免疫识别，导致在大流行期间反复爆发流感。HA抗原的主要变化(“抗原漂移”)是由来自不同甲型流感亚型的遗传物质的重组引起的。导致新的大流行的毒株的抗原漂移是罕见事件，其通过动物和人类亚型之间的重新组合而发生，例如在共同感染的猪中。
[0007]甲型流感以季节性流行病形式在世界各地传播，每年导致250,000至500,000人死亡，在某些大流行年份，死亡人数高达数百万人。1979年至2001年间，美国平均每年有41,400人死于流感。

技术实现思路

[0008]本公开内容至少部分基于以下发现：包含本文公开的功能和结构特性的人抗HA抗体，例如，能结合流感病毒上的保守区或表位的抗体，及其用途。
[0009]因此，本公开内容的特征在于，能够结合来自流感病毒的血凝素(HA)的结合剂，例如抗体分子，或其制剂或其分离的制剂。在一个实施方式中，结合剂，例如抗体分子，是广谱的，并且能结合多于一种的HA，例如来自甲型流感病毒的第1组或第2组毒株之一或两者的HA。因此，在一些实施方式中，具有本公开内容的特征的结合剂例如抗体分子可以治疗或预防第1组流感病毒和第2组流感病毒的感染。在某些实施例中，结合剂(例如，本文所述的抗体分子)可有效治疗或预防多种流感病毒株(例如，H1N1和H7N9)的感染。在其它实施方式中，作为本公开内容的特征的结合剂，例如抗体分子，可以治疗或预防甲型流感病毒和/或乙型流感病毒的感染。结合剂，例如抗体分子，与本文公开的抗体或可变区具有足够的结构相似性，这使得它们具有本文公开的抗体的功能属性。在一些实施方式中，结构相似性可以是三维结构，或线性氨基酸序列，或两者。不希望受理论限制，据信在一个实施方式中，本文所述的抗体分子可作为单一物质或组合疗法以用于治疗或预防表现出严重症状和/或感染
耐药性毒株的患者的流感。
[0010]一方面，本公开内容的特征在于，一种治疗或预防对象的流感病毒感染或其症状的方法，包括向所述对象给予有效量的本文所述的抗HA抗体分子的组合，例如，VIS410(本文也称为Ab 044)和一种或多种(例如，两种、三种或四种)抗病毒剂。
[0011]在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括神经氨酸酶抑制剂。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂不包含神经氨酸酶抑制剂。在一个实施方式中，神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦(oseltamivir)、帕拉米韦(peramivir)或扎那米韦(zanamivir)中的一种、两种或全部。
[0012]在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包含核酸内切酶抑制剂(例如，帽依赖性核酸内切酶抑制剂)。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂不包含核酸内切酶抑制剂(例如，帽依赖性核酸内切酶抑制剂)。在一个实施方式中，核酸内切酶抑制剂(例如，帽依赖性核酸内切酶抑制剂)包括巴洛沙韦马波西尔(baloxavir marboxil)。
[0013]在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包含聚合酶碱性蛋白2(PB2)抑制剂。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂不包含PB2抑制剂。在一个实施方式中，PB2抑制剂包括匹莫地韦(pimodivir)。
[0014]在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦、巴洛沙韦马波西尔或匹莫地韦中的一种、两种、三种、四种或全部。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括奥司他韦。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括匹莫地韦。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括帕拉米韦。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括扎那米韦。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括巴洛沙韦马波西尔。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括匹莫地韦。
[0015]在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括神经氨酸酶抑制剂和核酸内切酶抑制剂(例如，帽依赖性核酸内切酶抑制剂)。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包含(a)奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦中的一种、两种或全部，和(b)巴洛沙韦马波西尔。
[0016]在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括神经氨酸酶抑制剂和PB2抑制剂。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包含(a)奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦中的一种、两种或全部，和(b)匹莫地韦。
[0017]在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包含核酸内切酶抑制剂(例如，帽依赖性核酸内切酶抑制剂)和PB2抑制剂。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括巴洛沙韦和匹莫地韦。
[0018]在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包括神经氨酸酶抑制剂、核酸内切酶抑制剂(例如，帽依赖性核酸内切酶抑制剂)和PB2抑制剂。在一个实施方式中，一种或多种抗病毒剂包含(a)奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦中的一种、两种或全部，(b)巴洛沙韦马波西尔，和(c)匹莫地韦。
[0019]在一个实施方式中，在一种或多种抗病毒剂之前、同时或之后给予抗HA抗体分子(例如，VIS410)。在一个实施方式中，在一种或多种抗病毒剂中的任一种之前给予抗HA抗体分子(例如，VIS410)。在一个实施方式中，在一种或多种抗病毒剂中的任一种之后给予抗HA抗体分子(例如，VIS410)。在一个实施方式中，抗HA抗体分子(例如，VIS410)在一种或多种抗病毒剂中的至少一种之前和在一种或多种抗病毒剂中的至少一种之后给予。
[0020]在一个实施方式中，抗HA抗体分子(例如，VIS410)以下述剂量给予，例如静脉内给予：500mg至5000mg，例如，500mg至4500mg，500mg至4000mg，500mg至3500mg，500mg至3000mg，500mg至2500mg，500mg至2000mg，500mg至1500mg，500mg至1000mg，1000mg至5000本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合，其包含抗HA抗体分子和一种或多种抗病毒剂，所述抗病毒剂包括核酸内切酶抑制剂、聚合酶碱性蛋白2(PB2)抑制剂或两者，用于治疗或预防人类对象的流感病毒感染或其症状，任选地，其中所述抗体分子包含：(a)重链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列S
‑
Y
‑
A
‑
M
‑
H(SEQ ID NO:68)的CDR1；包含序列V
‑
V
‑
S
‑
Y
‑
D
‑
G
‑
N
‑
Y
‑
K
‑
Y
‑
Y
‑
A
‑
D
‑
S
‑
V
‑
Q
‑
G(SEQ ID NO:69)的CDR2；和包含序列D
‑
S
‑
R
‑
L
‑
R
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
F
‑
E
‑
W
‑
L
‑
S
‑
Q
‑
G
‑
Y
‑
F
‑
N
‑
P(SEQ ID NO:70)的CDR3；和(b)轻链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列Q
‑
S
‑
I
‑
T
‑
F
‑
D
‑
Y
‑
K
‑
N
‑
Y
‑
L
‑
A(SEQ ID NO:145)的CDR1；包含序列W
‑
G
‑
S
‑
Y
‑
L
‑
E
‑
S(SEQ ID NO:72)的CDR2；和包含序列Q
‑
Q
‑
H
‑
Y
‑
R
‑
T
‑
P
‑
P
‑
S(SEQ ID NO:73)的CDR3。2.在人类对象中治疗或预防流感病毒感染或其症状的方法，包括向所述对象给予抗HA抗体分子和一种或多种抗病毒剂的组合，所述抗病毒剂包括核酸内切酶抑制剂、聚合酶碱性蛋白2(PB2)抑制剂或两者，任选地，其中所述抗体分子包含：(a)重链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列S
‑
Y
‑
A
‑
M
‑
H(SEQ ID NO:68)的CDR1；包含序列V
‑
V
‑
S
‑
Y
‑
D
‑
G
‑
N
‑
Y
‑
K
‑
Y
‑
Y
‑
A
‑
D
‑
S
‑
V
‑
Q
‑
G(SEQ ID NO:69)的CDR2；和包含序列D
‑
S
‑
R
‑
L
‑
R
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
F
‑
E
‑
W
‑
L
‑
S
‑
Q
‑
G
‑
Y
‑
F
‑
N
‑
P(SEQ ID NO:70)的CDR3；和(b)轻链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列Q
‑
S
‑
I
‑
T
‑
F
‑
D
‑
Y
‑
K
‑
N
‑
Y
‑
L
‑
A(SEQ ID NO:145)的CDR1；包含序列W
‑
G
‑
S
‑
Y
‑
L
‑
E
‑
S(SEQ ID NO:72)的CDR2；和包含序列Q
‑
Q
‑
H
‑
Y
‑
R
‑
T
‑
P
‑
P
‑
S(SEQ ID NO:73)的CDR3。3.如权利要求1所述用途的组合，或如权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂包含核酸内切酶抑制剂，任选地其中所述核酸内切酶抑制剂包括帽依赖性核酸内切酶抑制剂或巴洛沙韦马波西尔。4.如权利要求1或3所述用途的组合，或如权利要求2或3所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂包含PB2抑制剂，任选地其中所述PB2抑制剂包含匹莫地韦。5.如权利要求1或3
‑
4中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
4中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂还包含神经氨酸酶抑制剂，任选地其中所述神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦中的一种、两种或全部。6.如权利要求1或3
‑
5中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
5中任一项所述的方法，其中抗HA抗体分子在一种或多种抗病毒剂之前、同时或之后给予。7.如权利要求1或3
‑
6中任一项所述用途的组合，或权利要求2
‑
6中任一项所述的方法，其中抗HA抗体分子以如下剂量静脉内给予：1500mg至2500mg或3500mg至4500mg，任选地其中所述抗HA抗体分子以如下剂量给予：约2000mg或约4000mg，任选地其中所述抗HA抗体分子以单剂量给予。8.如权利要求1或3
‑
7中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
7中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂包含巴洛沙韦马波西尔，并且其中巴洛沙韦马波西尔以如下剂量口服给予：对于体重小于80kg的对象，给予20mg至60mg，或对于体重为80kg或更大的对象，给予60mg至100mg，作为单剂量，任选地其中巴洛沙韦马波西尔以如下剂量给予：对于体重小于80kg的对象，给予约40mg，或对于体重为80kg或更大的对象，给予约80mg。
9.如权利要求1或3
‑
8中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂包含匹莫地韦，并且其中匹莫地韦以如下剂量口服给予：200mg至400mg或500mg至700mg，任选一日两次，任选其中匹莫地韦以如下剂量给予：约300mg或约600mg。10.如权利要求1或3
‑
9中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
9中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂包含奥司他韦，并且其中奥司他韦以如下剂量口服给予：50mg至100mg，任选地每12小时一次或每日一次，任选地其中奥司他韦以如下剂量给予：约75mg，任选地其中奥司他韦给予持续5至10天。11.如权利要求1或3
‑
10中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂包含帕拉米韦，并且其中帕拉米韦以如下剂量静脉内给予：400mg至800mg，任选地作为单剂量，任选地其中帕拉米韦以如下剂量给予：约600mg，任选地其中给予帕拉米韦。12.如权利要求1或3
‑
11中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
11中任一项所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂包含扎那米韦，并且其中扎那米韦以如下剂量经吸入给予：5mg至15mg，任选地每12小时一次或一日一次，任选地其中扎那米韦以如下剂量给予：约10mg，任选地其中扎那米韦给予持续5至10天。13.如权利要求1或3
‑
12中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
12中任一项所述的方法，其中一种或多种抗病毒剂在流感症状出现12、24、36、48、60或72小时内给予。14.如权利要求1或3
‑
13中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
13中任一项所述的方法，其中一种或多种抗病毒剂在暴露于流感病毒或流感感染的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天内给予。15.如权利要求1或3
‑
14中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
14中任一项所述的方法，其中一种或多种抗病毒剂在流感爆发1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天内给予。16.如权利要求1或3
‑
15中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
15中任一项所述的方法，其中对象感染甲型流感病毒或有被其感染的风险。17.如权利要求1或3
‑
16中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
16中任一项所述的方法，其中对象感染第1组流感病毒或有被其感染的风险，其中第1组流感病毒包括H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13或H16流感病毒，或其组合。18.如权利要求1或3
‑
17中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
17中任一项所述的方法，其中对象任选地感染第2组流感病毒或有被其感染的风险，其中第2组流感病毒包括H3、H4、H7、H10、H14或H15流感病毒，或其组合。19.如权利要求1或3
‑
18中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
18中任一项所述的方法，其中所述对象感染H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2或H10N7流感病毒或其组合，或有被其感染的风险，任选地其中所述对象感染H1N1或H3N2流感病毒或其组合，或有被其感染的风险。20.如权利要求1或3
‑
19中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
19中任一项所述的方法，其中所述对象感染对以下药剂具有耐药性的流感病毒或有被其感染的风险：奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦或巴洛沙韦马波西尔中的一种、两种、三种或全部。
21.如权利要求1或3
‑
20中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
20中任一项所述的方法，其中对象感染继发性细菌感染或有被其感染的风险。22.如权利要求1或3
‑
21中任一项所述用途的组合，或如权利要求2
‑
21中任一项所述的方法，其中所述组合导致体外或体内增强的、协同的和/或加和的抗病毒活性。23.一种抗HA抗体分子，其用于治疗或预防人类对象的流感病毒感染或其症状，其中，所述抗体分子包含：(a)重链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列S
‑
Y
‑
A
‑
M
‑
H(SEQ ID NO:68)的CDR1；包含序列V
‑
V
‑
S
‑
Y
‑
D
‑
G
‑
N
‑
Y
‑
K
‑
Y
‑
Y
‑
A
‑
D
‑
S
‑
V
‑
Q
‑
G(SEQ ID NO:69)的CDR2；和包含序列D
‑
S
‑
R
‑
L
‑
R
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
F
‑
E
‑
W
‑
L
‑
S
‑
Q
‑
G
‑
Y
‑
F
‑
N
‑
P(SEQ ID NO:70)的CDR3；和(b)轻链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列Q
‑
S
‑
I
‑
T
‑
F
‑
D
‑
Y
‑
K
‑
N
‑
Y
‑
L
‑
A(SEQ ID NO:145)的CDR1；包含序列W
‑
G
‑
S
‑
Y
‑
L
‑
E
‑
S(SEQ ID NO:72)的CDR2；和包含序列Q
‑
Q
‑
H
‑
Y
‑
R
‑
T
‑
P
‑
P
‑
S(SEQ ID NO:73)的CDR3，和其中对象感染流感病毒或有被其感染的风险，所述流感病毒对选自核酸内切酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、PB2抑制剂或其组合的抗病毒剂具有耐药性。24.一种治疗或预防人类对象的流感病毒感染或其症状的方法，包括向所述对象给予抗
‑
HA抗体分子，其中，所述抗体分子包含：(a)重链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列S
‑
Y
‑
A
‑
M
‑
H(SEQ ID NO:68)的CDR1；包含序列V
‑
V
‑
S
‑
Y
‑
D
‑
G
‑
N
‑
Y
‑
K
‑
Y
‑
Y
‑
A
‑
D
‑
S
‑
V
‑
Q
‑
G(SEQ ID NO:69)的CDR2；和包含序列D
‑
S
‑
R
‑
L
‑
R
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
F
‑
E
‑
W
‑
L
‑
S
‑
Q
‑
G
‑
Y
‑
F
‑
N
‑
P(SEQ ID NO:70)的CDR3；和(b)轻链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列Q
‑
S
‑
I
‑
T
‑
F
‑
D
‑
Y
‑
K
‑
N
‑
Y
‑
L
‑
A(SEQ ID NO:145)的CDR1；包含序列W
‑
G
‑
S
‑
Y
‑
L
‑
E
‑
S(SEQ ID NO:72)的CDR2；和包含序列Q
‑
Q
‑
H
‑
Y
‑
R
‑
T
‑
P
‑
P
‑
S(SEQ ID NO:73)的CDR3，和其中对象感染流感病毒或有被其感染的风险，所述流感病毒对选自核酸内切酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、PB2抑制剂或其组合的抗病毒剂具有耐药性。25.如权利要求23所述用途的抗体分子，或如权利要求24所述的方法，还包括获得关于对所述抗病毒剂具有耐药性的流感病毒存在于对象中的了解，和/或确定来自所述对象的样品中是否存在对所述抗病毒剂具有耐药性的流感病毒。26.如权利要求23或25所述用途的抗体分子，或如权利要求24或25所述的方法，其中响应于对所述抗病毒剂具有耐药性的流感病毒的存在的确定而给予或使用所述抗体分子。27.如权利要求23或25
‑
26中任一项所述用途的抗体分子，或如权利要求24
‑
26中任一项所述的方法，还包括评价或选择感染对所述抗病毒剂具有耐药性的流感病毒或有被其感染的风险的对象。28.如权利要求23或25
‑
27中任一项所述用途的抗体分子，或如权利要求24
‑
27中任一项所述的方法，其中对象正在经历或已经经历包括所述抗病毒剂的治疗，任选地，其中响应于对所述抗病毒剂具有耐药性的流感病毒的存在的确定，停止所述抗病毒剂和/或其中在停止所述抗病毒剂后给予或使用所述抗体分子。29.如权利要求23或25
‑
28中任一项所述用途的抗体分子，或如权利要求24
‑
28中任一项所述的方法，其中所述抗体分子作为单剂或与第二抗病毒剂组合给予或使用。
NO:145)的CDR1；包含序列W
‑
G
‑
S
‑
Y
‑
L
‑
E
‑
S(SEQ ID NO:72)的CDR2；和包含序列Q
‑
Q
‑
H
‑
Y
‑
R
‑
T
‑
P
‑
P
‑
S(SEQ ID NO:73)的CDR3。38.一种抗HA抗体分子，其用于治疗或预防人类对象的流感病毒感染或其症状，其中响应于对象中1、2、3、4、5、6种或更多种细胞因子的水平变化而给予所述抗HA抗体分子，任选地，其中所述抗体分子包含：(a)重链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列S
‑
Y
‑
A
‑
M
‑
H(SEQ ID NO:68)的CDR1；包含序列V
‑
V
‑
S
‑
Y
‑
D
‑
G
‑
N
‑
Y
‑
K
‑
Y
‑
Y
‑
A
‑
D
‑
S
‑
V
‑
Q
‑
G(SEQ ID NO:69)的CDR2；和包含序列D
‑
S
‑
R
‑
L
‑
R
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
F
‑
E
‑
W
‑
L
‑
S
‑
Q
‑
G
‑
Y
‑
F
‑
N
‑
P(SEQ ID NO:70)的CDR3；和(b)轻链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列Q
‑
S
‑
I
‑
T
‑
F
‑
D
‑
Y
‑
K
‑
N
‑
Y
‑
L
‑
A(SEQ ID NO:145)的CDR1；包含序列W
‑
G
‑
S
‑
Y
‑
L
‑
E
‑
S(SEQ ID NO:72)的CDR2；和包含序列Q
‑
Q
‑
H
‑
Y
‑
R
‑
T
‑
P
‑
P
‑
S(SEQ ID NO:73)的CDR3。39.一种治疗或预防人类对象的流感病毒感染或其症状的方法，包括响应于所述对象中1、2、3、4、5、6或更多种细胞因子的水平变化，向所述对象给予抗HA抗体分子，任选地，其中所述抗体分子包含：(a)重链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列S
‑
Y
‑
A
‑
M
‑
H(SEQ ID NO:68)的CDR1；包含序列V
‑
V
‑
S
‑
Y
‑
D
‑
G
‑
N
‑
Y
‑
K
‑
Y
‑
Y
‑
A
‑
D
‑
S
‑
V
‑
Q
‑
G(SEQ ID NO:69)的CDR2；和包含序列D
‑
S
‑
R
‑
L
‑
R
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
F
‑
E
‑
W
‑
L
‑
S
‑
Q
‑
G
‑
Y
‑
F
‑
N
‑
P(SEQ ID NO:70)的CDR3；和(b)轻链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列Q
‑
S
‑
I
‑
T
‑
F
‑
D
‑
Y
‑
K
‑
N
‑
Y
‑
L
‑
A(SEQ ID NO:145)的CDR1；包含序列W
‑
G
‑
S
‑
Y
‑
L
‑
E
‑
S(SEQ ID NO:72)的CDR2；和包含序列Q
‑
Q
‑
H
‑
Y
‑
R
‑
T
‑
P
‑
P
‑
S(SEQ ID NO:73)的CDR3。40.如权利要求38所述用途的抗体分子，或如权利要求39所述的方法，其中所述一种或多种细胞因子的水平变化表明所述对象对所述抗体分子有反应或部分反应。41.如权利要求38或40所述用途的抗体分子，或如权利要求39或40所述的方法，其中响应于一种或多种细胞因子的水平变化，继续所述抗体分子的给予或维持所述抗体分子的剂量。42.一种抗HA抗体分子，其用于治疗或预防人类对象的流感病毒感染或其症状，其中响应于所述对象中1、2、3、4、5、6种或更多种细胞因子的水平变化而修改所述抗HA抗体分子的给予，任选地，其中所述抗体分子包含：(a)重链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列S
‑
Y
‑
A
‑
M
‑
H(SEQ ID NO:68)的CDR1；包含序列V
‑
V
‑
S
‑
Y
‑
D
‑
G
‑
N
‑
Y
‑
K
‑
Y
‑
Y
‑
A
‑
D
‑
S
‑
V
‑
Q
‑
G(SEQ ID NO:69)的CDR2；和包含序列D
‑
S
‑
R
‑
L
‑
R
‑
S
‑
L
‑
L
‑
Y
‑
F
‑
E
‑
W
‑
L
‑
S
‑
Q
‑
G
‑
Y
‑
F
‑
N
‑
P(SEQ ID NO:70)的CDR3；和(b)轻链免疫球蛋白可变区区段，其包含：包含序列Q
‑
S
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：威特拉公司，
类型：发明
国别省市：