【技术实现步骤摘要】
本申请属于工程化多肽领域以及疾病治疗、预防和/或诊断领域。本公开的至少部分内容提供了包含免疫球蛋白fc区的以及包含本文所公开一种或多种结构或功能特征的多肽(例如抗体分子或融合蛋白)。相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月2日提交的美国临时申请号62/370,201以及2017年4月14日提交的美国临时申请号62/485,671的权益。上述申请的内容通过引用的方式全文纳入本文。
技术介绍
1、单克隆抗体疗法是一类涉及单克隆抗体(mab)的免疫疗法，所述mab能够与疾病相关生物分子特异性相互作用。近年来，能用治疗性抗体靶向的疾病范围已显著扩大，许多单克隆抗体和抗体衍生产品已在美国和许多其他国家获批用于治疗。目前，单克隆抗体疗法被用于各种疾病或病症的治疗或研究，这些疾病或病症包括例如感染性疾病、癌症、免疫性疾病、器官移植、心血管疾病和代谢疾病。
2、单克隆抗体的效力可通过多种作用机理实现(suzuki等，j toxicolpathol.2015；28(3):133–139)。许多治疗性抗体中和其目标分子或细胞的病理生理功能。近年来，已将阻断免疫哨点的单克隆抗体用于提高癌症患者的抗肿瘤免疫，它们具有产生持久临床反应的潜能。某些单克隆抗体能够触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒(adcc)活性或补体依赖性细胞毒(cdc)活性。还可将单克隆抗体用作药物递送载体，例如当其与放射性同位素、毒素或其他治疗剂或诊断剂偶联时。
3、由于单克隆抗体和抗体衍生产品在调节各种生物功能中的能力，需要开发用于产生适于治疗、预防和诊断病症的
技术实现思路
1、本公开的至少部分内容提供了包含免疫球蛋白fc区的以及包含本文所公开一种或多种结构或功能特征的多肽(例如抗体分子或融合蛋白)。在一个实施方式中，还提供了编码所述多肽的核酸分子、表达载体、宿主细胞、组合物(例如药物组合物)、试剂盒、容器以及制备所述多肽(例如抗体分子或融合蛋白)的方法。本文所述的多肽(例如抗体分子或融合蛋白)可用于(单独或与其他试剂或治疗模式组合)治疗、预防和/或诊断病症，例如本文所公开的病症和状况。
2、一个方面中，本公开特征之一在于包含fc区的多肽(例如抗体分子或融合蛋白)，其中所述fc区包含突变，且其中所述多肽具有如下特征中的一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13个或全部)：
3、a)与参比多肽相比，对新生儿fc受体(fcrn)的结合亲和力提高，例如在ph6.0～6.5(例如ph 6.0)下，例如至少提高1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50倍，例如通过基于octet的测试或基于细胞的测试测定；
4、b)与在ph 7.0～7.4下(例如在ph 7.4下)对fcrn的结合亲和力相比，在ph 6.0～6.5下(例如ph 6.0下)对fcrn的结合亲和力更高(例如更低的解离常数(kd))，例如至少高出1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或50倍，例如通过基于octet的测试或基于细胞的测试测定；
5、c)以高亲和力结合fcrn，例如在ph 6.0～6.5下(例如在ph 6.0下)，例如以300nm或更低的解离常数(kd)，例如250nm或更低、200nm或更低、150nm或更低、100nm或更低、50nm或更低、例如25nm或更低、10nm或更低、5nm或更低、2nm或更低、1nm或更低、0.5nm或更低、0.2nm或更低、0.1nm或更低、0.05nm或更低、0.02nm或更低、或者0.01nm或更低、例如25nm～0.1nm、20nm～0.5nm、15nm～1nm、10nm～5nm或20nm～10nm，例如通过基于octet的测试或基于细胞的测试测定；
6、d)在例如ph 7.0～7.4下(例如ph 7.4下)，以低亲和力结合fcrn，例如以50nm或更高的kd，例如60nm或更高、80nm或更高、100nm或更高、150nm或更高、200nm或更高、500nm或更高，例如50nm～500nm或100nm～250nm，例如通过基于octet的测试或基于细胞的测试测定；
7、e)与参比多肽相比，结合亲和力相同、结合亲和力基本上未改变(例如降低或提高不超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)、或结合亲和力提高(例如提高至少1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或50倍)，例如通过基于octet的测试或基于细胞的测试测定；
8、f)与参比多肽相比，热稳定性相同或热稳定性基本上未改变(例如解链温度的提高或降低不超过1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃)，例如通过宝石橙染色(sypro orange)测试测定；
9、g)与参比多肽相比，对c1q的结合亲和力相同、结合亲和力基本上未改变(例如降低或提高不超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)、或结合亲和力提高(例如提高至少1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或50倍)，例如通过elisa测定；
10、h)与参比多肽相比，对trim21具有相同的结合亲和力、基本上未改变(例如降低或提高不超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)的结合亲和力、或提高的结合亲和力(例如提高至少1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或50倍)，例如通过elisa测定；
11、i)与参比多肽相比，具有相同的效应功能、或基本上未改变(例如降低或提高超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)的效应功能、或提高的效应功能(例如提高至少1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或50倍)，例如如下效应功能中的一种或多种(例如2种、3种或全部)：补体依赖性细胞毒性(cdc)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(adcp)或抗体依赖性细胞内中和作用作用(adin)；
12、j)与参比多肽相比，具有延长的体内半衰期，例如延长至少1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍，例如通过在动物模型中测定；
13、k)与参比多肽相比，在体外、离体或体内具有相同的生物功能、基本上未改变(例如降低或提高不超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)的生物功能、或提高的生物功能(例如提高至少1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或50倍)；
14、l)与参比多肽相比，具有相同的可开发性特点(developabilitycharacteristic)、基本上未改变(例如降低或提高不超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)的可开发性特点、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含Fc区的多肽，所述Fc区包含CH2和CH3结构域，其中所述Fc区的所述CH2和CH3结构域包含根据EU编号的如下突变：
2.如权利要求1所述的多肽，其还包含Fc区的CH2和CH3结构域之间的铰链区。
3.如权利要求1所述的多肽，其为分离的多肽。
4.如权利要求1所述的多肽，其为合成多肽。
5.如权利要求1所述的多肽，其为抗体分子。
6.如权利要求1所述的多肽，其还包括重链免疫球蛋白可变区、轻链免疫球蛋白可变区、或这两者。
7.如权利要求1所述的多肽，其为免疫球蛋白链或其抗原结合片段。
8.如权利要求5所述的多肽，其中，所述抗体分子为嵌合抗体分子、鼠抗体分子、人抗体分子或人源化抗体分子。
9.如权利要求1所述的多肽，其中，所述多肽与除了包含野生型Fc区的CH2和CH3结构域以外相同的参比多肽相比，体内半衰期延长，其中所述野生型Fc区的CH2和CH3结构域包含SEQ ID NO:1的氨基酸121-330。
10.如权利要求9所述的多肽，其中与参比多肽相比，所述多肽的
11.一种组合物，其包含权利要求1～10中任一项所述的多肽。
12.如权利要求11所述的组合物，其还包含药学上可接受的载剂。
13.一种核酸分子，其编码权利要求1～10中任一项所述的多肽。
14.一种包含权利要求13所述核酸分子的载体。
15.一种细胞，其包含如权利要求13所述的核酸分子。
16.一种细胞，其包含如权利要求14所述的载体。
17.一种试剂盒，其包含如权利要求1～10中任一项所述的多肽以及使用该多肽的说明。
18.一种生产多肽的方法，所述方法包括：在允许产生抗体分子的条件下培养权利要求15所述的细胞，从而生产所述多肽。
19.一种生产多肽的方法，所述方法包括：在允许产生抗体分子的条件下培养权利要求16所述的细胞，从而生产所述多肽。
20.如权利要求18所述的方法，其还包括分离或纯化所述多肽。
21.如权利要求19所述的方法，其还包括分离或纯化所述多肽。
22.如权利要求1～10中任一项所述的多肽在制备用于治疗对象中的病症的药物中的用途，其中所述病症选自下组：免疫性疾病、炎性病症、心血管疾病、代谢疾病、神经病症、癌症、感染性疾病和器官移植排异。
23.如权利要求11所述的组合物在制备用于治疗对象中的病症的药物中的用途，其中所述病症选自下组：免疫性疾病、炎性病症、心血管疾病、代谢疾病、神经病症、癌症、感染性疾病和器官移植排异。
...【技术特征摘要】
1.一种包含fc区的多肽，所述fc区包含ch2和ch3结构域，其中所述fc区的所述ch2和ch3结构域包含根据eu编号的如下突变：
2.如权利要求1所述的多肽，其还包含fc区的ch2和ch3结构域之间的铰链区。
3.如权利要求1所述的多肽，其为分离的多肽。
4.如权利要求1所述的多肽，其为合成多肽。
5.如权利要求1所述的多肽，其为抗体分子。
6.如权利要求1所述的多肽，其还包括重链免疫球蛋白可变区、轻链免疫球蛋白可变区、或这两者。
7.如权利要求1所述的多肽，其为免疫球蛋白链或其抗原结合片段。
8.如权利要求5所述的多肽，其中，所述抗体分子为嵌合抗体分子、鼠抗体分子、人抗体分子或人源化抗体分子。
9.如权利要求1所述的多肽，其中，所述多肽与除了包含野生型fc区的ch2和ch3结构域以外相同的参比多肽相比，体内半衰期延长，其中所述野生型fc区的ch2和ch3结构域包含seq id no:1的氨基酸121-330。
10.如权利要求9所述的多肽，其中与参比多肽相比，所述多肽的体内半衰期延长至少5倍、7倍或9倍。
11.一种组合物，其包含权利要求1～10中任一项所述的多肽。
12.如权利要求11所述的组合物，其还包含药学上可接受...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·维斯瓦纳森，B·兰马克里斯南，B·布思，K·纳拉扬，A·M·沃拉科特，
申请(专利权)人：威特拉公司，
类型：发明
国别省市：
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