本发明专利技术的课题是提供一种抗病毒活性明显高于iHA100的化合物、用以制造该化合物的中间体以及包含上述高活性化合物的药物等。本发明专利技术的解决方案是一种血球凝集素结合肽、其药学上可容许的盐或其溶剂合物，所述血球凝集素结合肽是关于：(1)由序列编号1或2所示的氨基酸序列所组成的多肽：Trp－Thr－MeGly－Asp－MePhe－MePhe－Ala－MeAla－His－Tyr－Thr－Val－hydPro－Ala－Cys(序列编号1)、Trp－Thr－MeGly－Asp－MePhe－MePhe－Ala－MeAla－His－Tyr－Thr－Val－hydPro－Ala－Cys－Lys(序列编号2)等。Cys－Lys(序列编号2)等。Cys－Lys(序列编号2)等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血球凝集素结合肽
[0001]本专利技术涉及一种血球凝集素结合肽，更具体地，涉及一种具有极高的抗流感病毒活性的血球凝集素结合肽、用以预防或治疗流感的药物、及流感的检测药物等。
技术介绍
[0002]流感病毒是具有高感染力与病原性的病毒，其蔓延作为流行病则对人体表现出大范围的病原性。
[0003]作为针对流感病毒的药品，广泛使用阻碍流感病毒游离时所需的神经氨酸酶的扎那米韦(商品名：瑞乐沙(商标))、奥司他韦(商品名：达菲(商标))、帕拉米韦(商品名：Rapiacta(商标))、Laninamivir(商品名：INAVIR(商标))。又，阻碍病毒的去核过程的Symmetrel(商品名：金刚烷胺)或Flumadine(商品名：金刚乙胺)、阻碍帽依赖性核酸内切酶的巴洛沙韦玛波西酯(商品名：Xofluza(商标))已为公知药品。上述药品，特别是针对神经氨酸酶的抗流感药被广泛用作药品，但病毒的变异所导致的抗药性成为问题。
[0004]另一方面，血球凝集素作为流感病毒侵入宿主细胞时所需的蛋白质已为人所知，已有报告一种针对此标靶的抗病毒分子。作为既有抗病毒药，以血球凝集素为标靶的抗病毒分子对于具有抗药性的病毒是有效的。因此，与既有药品不同的针对标靶分子的抗病毒分子，从抗药性的观点来看，其有用性亦较高。
[0005]作为针对血球凝集素的抗病毒分子，已有报告与血球凝集素结合的抗体分子(例如，专利文献1～3)。另一方面，抗体药品具有高活性，但由于抗体药品在体内被识别为异物而产生的中和抗体，有时会明显减少药剂的效价。
[0006]近年来，作为新的分子群，已有报告N－甲基氨基酸或D－氨基酸等具有特殊骨架的肽分子，其不仅显示高结合力与活体稳定性，而且相较于抗体，其分子量极小。因此，作为可解决以往的抗体药品所存在的问题的分子群而受到瞩目(例如，非专利文献1～4)。
[0007]我等着眼于具有此特殊骨架的肽分子，搜寻与血球凝集素对应的肽分子。iHA100是与血球凝集素对应的肽分子，其分子量及与一般抗体的投药途径大不相同，是在经由鼻腔给药中亦显示抗病毒活性的抗流感病毒分子(专利文献4)。另一方面，尚未有报告使iHA100的抗流感病毒活性明显提升的事例及其结构，其抗流感病毒活性的提升对药剂的药效提升大有帮助。
[0008]现有技术文献
[0009]专利文献
[0010]专利文献1：国际公开第2018/108086号小册
[0011]专利文献2：国际公开第2018/015012号小册
[0012]专利文献3：国际公开第2017/122087号小册
[0013]专利文献4：国际公开第2013/071904号小册
[0014]非专利文献
[0015]非专利文献1：Nature Reviews Drug Discovery 17,531－533(2018)
[0016]非专利文献2：Current opinion in chemical biology,34,44－52(2016)
[0017]非专利文献3：Annual Review of Biochemistry,83,727－752(2014)
[0018]非专利文献4：Chemistry,19,6530－6536(2013)
技术实现思路
[0019]专利技术所欲解决的课题
[0020]本专利技术的目的在于提供一种抗病毒活性明显高于iHA100的化合物、用以制造该化合物的中间体、及包含上述高活性化合物的药物等。
[0021]解决课题的技术方案
[0022]本专利技术根据下述见解：相较于已知的具有抗流感病毒活性的血球凝集素结合肽，新合成的血球凝集素结合肽具有显着的活性。
[0023]本说明书所公开的实施方案之一是关于一种血球凝集素结合肽、其药学上可容许的盐或其溶剂合物(亦将此等称为本专利技术的肽)。
[0024]所述血球凝集素结合肽为以下(1)至(7)中任一种肽。
[0025](1)由序列编号1或2所示的氨基酸序列所组成的多肽：
[0026]Trp－Thr－MeGly－Asp－MePhe－MePhe－Ala－MeAla－His－Tyr－Thr－Val－hydPro－Ala－Cys(序列编号1)、
[0027]Trp－Thr－MeGly－Asp－MePhe－MePhe－Ala－MeAla－His－Tyr－Thr－Val－hydPro－Ala－Cys－Lys(序列编号2)。
[0028](2)由序列编号1或2中N末端的Trp为氯乙酰－Trp的氨基酸序列所组成的多肽。
[0029](3)由序列编号1中N末端的Trp为氯乙酰－Trp且通过酰胺键对C末端的Cys施予式(I)所示的修饰的氨基酸序列所组成的多肽。
[0030](4)由序列编号2中N末端的Trp为氯乙酰－Trp且将C末端之Lys取代成经施予式(II)所示的修饰的赖氨酸衍生物的序列所组成的多肽。
[0031](5)由序列编号1中通过酰胺键对C末端的Cys施予式(I)所示的修饰的氨基酸序列所组成的多肽。
[0032](6)由序列编号2中Lys的侧链包含以酰基修饰的式(II)所示的赖氨酸衍生物的序列所组成的多肽。
[0033](7)具有上述(1)至(6)中任一种氨基酸序列、且是缺失、加成、取代或插入1或2个氨基酸的氨基酸序列的肽(其中，排除序列编号1中的C末端的Cys缺失者、及序列编号2中的C末端的Lys缺失者)。
[0034]式(I)
[0035][化学式9][0036][0037](式(I)中，*表示与C末端Cys的羰基的连结部分，A1表示C8－C
12
烷基)。
[0038]式(II)
[0039][化学式10][0040][0041](式(II)中，*表示与C末端Cys的羰基的连结部分，A1表示C8－C
12
烷基)。
[0042]血球凝集素结合肽的优选例如下。
[0043](1)由序列编号1或2所示的氨基酸序列所组成的多肽。
[0044](5)由序列编号1中通过酰胺键对C末端的Cys施予式(I)所示的修饰的氨基酸序列所组成的多肽。
[0045](6)由序列编号2中将C末端的Lys取代成经施予式(II)所示的修饰的赖氨酸衍生物的序列所组成的多肽；或
[0046](7)具有上述(1)、(5)及(6)中任一种氨基酸序列、且是缺失、加成、取代或插入1或2个氨基酸的氨基酸序列的肽(其中，排除序列编号1中的C末端的Cys缺失者、及序列编号2中的C末端的Lys缺失者)。
[0047]血球凝集素结合肽的优选例是血球凝集素结合肽为环状。
[0048]血球凝集素结合肽的优选例是以下列式(III)或(IV)表示。
[0049][化学式11][0050][0051](式(III)中，式A2表示以－NH2所示的基团或以式(I)所示的基团)。
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种血球凝集素结合肽、其药学上可容许的盐或其溶剂合物，其特征在于，所述血球凝集素结合肽为：(1)由序列编号1或2所示的氨基酸序列所组成的多肽：Trp－Thr－MeGly－Asp－MePhe－MePhe－Ala－MeAla－His－Tyr－Thr－Val－hydPro－Ala－Cys(序列编号1)、Trp－Thr－MeGly－Asp－MePhe－MePhe－Ala－MeAla－His－Tyr－Thr－Val－hydPro－Ala－Cys－Lys(序列编号2)；(2)由序列编号1或2中N末端的Trp为氯乙酰－Trp的氨基酸序列所组成的多肽；(3)由序列编号1中N末端的Trp为氯乙酰－Trp且通过酰胺键对C末端的Cys施予式(I)所示的修饰的氨基酸序列所组成的多肽；(4)由序列编号2中N末端的Trp为氯乙酰－Trp且将C末端的Lys取代成经施予式(II)所示的修饰的赖氨酸衍生物的序列所组成的多肽；(5)由序列编号1中通过酰胺键对C末端的Cys施予式(I)所示的修饰的氨基酸序列所组成的多肽；(6)由序列编号2中Lys的侧链包含以酰基修饰的式(II)所示的赖氨酸衍生物的序列所组成的多肽；或(7)具有上述(1)至(6)中任一种氨基酸序列、且是缺失、加成、取代或插入1或2个氨基酸的氨基酸序列的肽(其中，排除序列编号1中的C末端的Cys缺失者、及序列编号2中的C末端的Lys缺失者)；式(I)[化学式1](式(I)中，*表示与C末端Cys的羰基的连结部分，A1表示C8－C
12
烷基)；式(II)[化学式2](式(II)中，*表示与C末端Cys的羰基的连结部分，A1表示C8－C
12
烷基)。2.根据权利要求1所述的血球凝集素结合肽、其药学上可容许的盐或其溶剂合物，其特征在于，所述血球凝集素结合肽为：
(1)由序列编号1或2所示的氨基酸序列所组成的多肽：Trp－Thr－MeGly－Asp－MePhe－MePhe－Ala－MeAla－His－Tyr－Thr－Val－hydPro－Ala－Cys(序列编号1)、Trp－Thr－MeGly－Asp－MePhe－MePhe－Ala－MeAla－His－Tyr－Thr－Val－hydPro－Ala－Cys－Lys(序列编号2)；(5)由序列编号1中通过酰胺键对C末端的Cys施予式(I)所示的修饰的氨基酸序...
【专利技术属性】
技术研发人员：舛屋圭一，大内政辉，
申请(专利权)人：肽梦想株式会社，
类型：发明
国别省市：
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