肽化合物的制造方法技术

本发明专利技术的课题在于提供肽的高效率的制造方法。肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)。(1)使C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽化合物的制造方法


[0001]本专利技术涉及使用甲硅烷基氨基甲酸酯系保护基团的、肽的新型制造方法。

技术介绍

[0002]甲硅烷基氨基甲酸酯系保护基团能够利用氟离子等温和且相对于其它保护基团而言选择性地脱保护，因此在肽合成中作为氨基酸及肽的N末端保护基团使用(例如，非专利文献1～3)。
[0003]作为肽合成中的代表性使用例，已知如下方法：使N末端侧被三异丙基甲硅烷基羰基(Tsoc)保护的氨基酸和C末端被保护的氨基酸进行缩合，得到N末端及C末端被保护的二肽(例如，非专利文献1～2)。
[0004]作为肽合成中的另一使用例，已知使N末端侧与甲硅烷基氨基甲酸酯系的固相支撑体结合之后、在C末端侧使肽链延伸的固相合成法(例如，非专利文献3)。
[0005]另外，作为在C末端侧使肽链延伸的方法，已知如下方法：将C末端羧基用氯甲酸烷基酯活化，并与经甲硅烷基化的氨基酸或肽反应而得到C末端游离的肽(例如，专利文献1、2)。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1:日本专利第5535928号
[0009]专利文献2:美国专利第5714484号
[0010]非专利文献
[0011]非专利文献1:Tetrahedron Letters、2002年、第43卷、1515
‑
1518页
[0012]非专利文献2:The Journal of Organic Chemistry、1999年、第64卷、3792
>‑
3793页
[0013]非专利文献3:Tetrahedron Letters、2001年、第42卷、5629
‑
5633页

技术实现思路

[0014]专利技术要解决的课题
[0015]上述非专利文献1的肽合成中，未得到C末端游离的肽，而且未对在N末端与甲硅烷基氨基甲酸酯系保护基团键合的状态下使肽链在C末端侧延伸的方法进行研究。
[0016]另外，上述非专利文献2的方法中，也未得到C末端游离的肽，而且发现N末端保护基团即Tsoc基容易因酸性及碱性条件下去除C末端保护基团、分液操作而发生脱离。
[0017]本专利技术提供液相中的肽的新型制造方法，其中，在N末端侧使用具有特定结构的甲硅烷基氨基甲酸酯系保护基团且在C末端侧使肽链延伸，得到C末端游离的肽。
[0018]用于解决课题的手段
[0019]本申请的专利技术人进行了深入研究，结果发现，通过使用具有特定结构的甲硅烷基氨基甲酸酯系保护基团能够解决上述课题，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的特征如下。
[0020][1][0021]肽制造方法，其包括下述工序(1)及(2)。
[0022](1)
[0023]使C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽与式(I)所示的N
‑
保护氨基酸或N
‑
保护肽的C末端缩合的工序。
[0024][化学式1][0025][0026][式中，
[0027]Y表示C末端为无保护的氨基酸或C末端为无保护的肽，
[0028]R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基，
[0029]R1R2R3Si基中的碳原子的总数为10以上，
[0030]R1R2R3SiOC(O)基与Y中的N末端键合。][0031](2)
[0032]将工序(1)中得到的肽的C末端的保护基团去除的工序。
[0033][2][0034]根据[1]所述的制造方法，其还包括：将下述工序(3)及(4)重复1次以上。
[0035](3)
[0036]使C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽与工序(2)或(4)中得到的肽的C末端缩合的工序。
[0037](4)
[0038]将工序(3)中得到的肽的C末端的保护基团去除的工序。
[0039][3][0040]根据[1]或[2]所述的制造方法，其包括将所得到的肽通过分液进行纯化的工序。
[0041][4][0042]根据[1]或[2]所述的制造方法，其包括用酸性水溶液或碱性水溶液对得到的肽进行分液纯化的工序。
[0043][5][0044]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的C末端的保护基团为C1‑6烷基、C7‑
10
芳烷基或三C1‑6烷基甲硅烷基。
[0045][6][0046]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的C末端的保护基团为C1‑6烷基或三C1‑6烷基甲硅烷基。
[0047][7][0048]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的C末端的保护基团为三C1‑6烷基甲硅烷基。
[0049][8][0050]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的C末端的保护基团为三甲基甲硅烷基。
[0051][9][0052]根据[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，工序(1)中的缩合使用选自由碳二亚胺系缩合剂、氯甲酸酯系缩合剂、酰卤系缩合剂、鏻系缩合剂及脲鎓系缩合剂组成的组中的缩合剂进行缩合。
[0053][10][0054]根据[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，工序(1)中的缩合使用选自由氯甲酸异丁酯、新戊酰氯及(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基
‑
吗啉代
‑
碳鎓六氟磷酸盐组成的组中的缩合剂进行缩合。
[0055][11][0056]根据[1]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，工序(1)中还使用碱。
[0057][12][0058]根据[11]所述的制造方法，其中，碱为脂肪族胺或芳香族胺。
[0059][13][0060]根据[11]所述的制造方法，其中，碱为N,N
‑
二异丙基乙基胺或N
‑
甲基吗啉。
[0061][14][0062]根据[1]～[13]中任一项所述的制造方法，其中，工序(2)中的脱保护条件为使用氟化合物以外的脱保护剂的条件。
[0063][15][0064]根据[1]～[13]中任一项所述的制造方法，其中，工序(2)中的脱保护条件为使用水、碱或酸的条件或者使用氢及金属催化剂的条件。
[0065][16][0066]根据[1]～[13]中任一项所述的制造方法，其中，工序(2)中的脱保护条件为使用水、三氟乙酸或氢氧化锂的条件或者使用氢及钯碳粉末的条件。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)，(1)使C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽与式(I)所示的N
‑
保护氨基酸或N
‑
保护肽的C末端缩合的工序，式(I)中，Y表示C末端为无保护的氨基酸或C末端为无保护的肽，R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为10以上，R1R2R3SiOC(O)基与Y中的N末端键合；(2)将工序(1)中得到的肽的C末端的保护基团去除的工序。2.根据权利要求1所述的制造方法，其还包括：将下述工序(3)及(4)重复1次以上，(3)使C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽与工序(2)或(4)中得到的肽的C末端缩合的工序，(4)将工序(3)中得到的肽的C末端的保护基团去除的工序。3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其包括将所得到的肽通过分液进行纯化的工序。4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其包括用酸性水溶液或碱性水溶液对得到的肽进行分液纯化的工序。5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的C末端的保护基团为C1‑6烷基、C7‑
10
芳烷基或三C1‑6烷基甲硅烷基。6.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的C末端的保护基团为C1‑6烷基或三C1‑6烷基甲硅烷基。7.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的C末端的保护基团为三C1‑6烷基甲硅烷基。8.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的C末端的保护基团为三甲基甲硅烷基。9.根据权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，工序(1)中的缩合使用选自由碳二亚胺系缩合剂、氯甲酸酯系缩合剂、酰卤系缩合剂、鏻系缩合剂及脲鎓系缩合剂组成的组中的缩合剂进行缩合。10.根据权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，工序(1)中的缩合使用选自由氯甲酸异丁酯、新戊酰氯及(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基
‑
吗啉
代
‑
碳鎓六氟磷酸盐组成的组中的缩合剂进行缩合。11.根据权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其中，工序(1)中还使用碱。12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，碱为脂肪族胺或芳香族胺。13.根据权利要求11所述的制造方法，其中，碱为N,N
‑
二异丙基乙基胺或N
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甲基吗啉。14.根据权利要求1～13中任一项所述的制造方法，其中，工序(2)中的脱保护条件为使用氟化合物以外的脱保护剂的条件。15.根据权利要求1～13中任一项所述的制造方法，其中，工序(2)中的脱保护条件为使用水、碱或酸的条件或者使用氢及金属催化剂的条件。16.根据权利要求1～13中任一项所述的制造方法，其中，工序(2)中的脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：半田道玄，安田直彦，长屋昭裕，上坂浩之，
申请(专利权)人：肽梦想株式会社，
类型：发明
国别省市：