【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD38结合剂及其用途
[0001]本专利技术是涉及CD38结合胜肽的试剂，以及与人类CD38特异性结合的胜肽。
技术介绍
[0002]CD38是由人类各种类型的细胞所表现，且其具有许多重要的功能。在一些实施例中，CD38与各种状态、障碍或疾病相关。
[0003]CD38亦称为环状ADP核糖水化酶，是一种II型跨膜糖蛋白，且是由长的C端胞外结构域以及短的N端胞内结构域所组成。
[0004]CD38亦为膜结合或可溶性酶亦即ADP
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核糖基环化酶的“超家族”成员之一，所述超家族中还包含CD157及Aplysia ADPR。所述超家族酶会将NAD转化为环状ADP核糖或烟酸－腺嘌呤二核苷酸磷酸。
[0005]此外，CD38已被报导会参与CA2+信号通路及其它的信号通路，例如磷脂酶Cγ、ZAP
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70、syk及c
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cbl。此等报导提示CD38在淋巴样细胞的正常发育、成熟及活化中扮演着重要的信号分子的作用。造血干细胞中的许多功能是由CD38所介导的信号通路所引起，其中包含淋巴细胞的增加、细胞分裂素的释放、B细胞及骨髓细胞的发育与死亡，以及树突细胞成熟的诱导。并且，已知CD38参与细胞间的粘附。
[0006]如此一来，CD38是参与许多生物现象的重要分子。近期，CD38与恶性肿瘤特别是血液系统恶性肿瘤间的关联性正受到极大关注。众所周知的是，那些恶性肿瘤的CD38表现量上升。除了此一事实之外，第一阶段的多能干细胞并不表现CD38(CD38>‑
)，据推测CD38是血液系统恶性肿瘤及慢性淋巴性白血病的抗体治疗的潜在标靶。
[0007]现有技术文献
[0008]专利文献
[0009]专利文献1：WO2016/146639
[0010]已经了解使用特异性结合CD38的抗体进行癌症的治疗。有许多文献描述抗CD38抗体(查看专利1、2)。专利2揭露抗体依赖性细胞毒性及CDC补体依赖性细胞毒性的活性。此外，专利3～6报导抗CD38抗体与细胞毒性化合物，例如阿糖胞苷、长春新碱环磷酰胺及美法仑的组合使用。
[0011]CD38也被悉知为生物标记分子，用于判定HIV的感染、白血病、骨髓瘤、实体瘤、糖尿病、骨代谢及其他疾病或遗传状况。尤其，众所周知的是，将CD38作为白血病的预后指标(Ibrahim,S.et al.(2001)CD38 expression as an important prognostic factor in B
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cell chronic lymphocytic leukemia.Blood 98:181
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186)或多发性骨髓瘤的标记物。
[0012]然而，抗体有时会因其尺寸较大而无法到达标靶处。因这个问题对于使用抗体及细胞毒性化合物的共轭物的疗法将会是一个大问题，故寻求比抗体小但能特别地与CD38结合的分子。
技术实现思路
[0013]本专利技术特别是提供用于调节CD38活性的技术(例如，化合物、组成物、方法等)。在一些实施例中，本专利技术提供可结合CD38，并且可调节CD38及/或包含及/或表现CD38的实体的一种或多种性质及/或功能的技术。
[0014]特别地，在一些实施例中，本专利技术提供的化合物可以与CD38高亲和力结合。在一些实施例中，所提供的化合物是或包含一胜肽部分，所述胜肽部分包含一个或多个氨基酸或其类似物的残基。在一些实施例中，所提供的化合物是或包含本文所述的(Xaa)y或其盐形式。在一些实施例中，所提供的化合物是或包含如本文所述的
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Xaa
T1
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Xaa
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(Xaa)y
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Xaa
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Xaa
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Xaa
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或其盐形式。在一些实施例中，所提供的化合物是或包含本文所述的
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Xaa
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(Xaa)y
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Xaa
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Xaa
T8
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Xaa
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Xaa
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Xaa
T11
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或其盐形式。
[0015]在一些实施例中，所提供的化合物在尺寸上远小于CD38抗体及/或与CD38抗体相比在多种用途上可提供许多益处，例如用于检测、诊断或治疗剂或其片段。如本领域技术人员会理解的，在一些实施例中，与抗体相比，所提供的化合物更容易制造，特别是大规模用于商业及/或治疗目的。在一些实施例中，所提供的化合物可以使用合成来制备，因此与抗体相比能够提供较高的纯度及/或一致性。在一些实施例中，所提供的化合物及其组成物对于包含治疗剂或其片段在内的各种用途提供了显着改善的稳定性、生物利用度、递送性质及其他的益处。
[0016]在一些实施例中，所提供的化合物是共轭物，其包含：与CD38结合的一第一部分，例如本文所述的胜肽部分；一第二部分，其可用于多种目的，例如检测、诊断、治疗等；以及任选地连接部分，其连接第一及第二部分。用于制备此种共轭物的各种技术，包含化学、有用的第二部分及连接部分等，可用于本领域并且可以根据本专利技术进行利用。例如，在一些实施例中，所提供的化合物是胜肽－药物共轭物(PDC)，其中包含与CD38结合的胜肽部分、与药物相对应的药物部分以及任选地连接所述胜肽部分及所述药物部分的连接子。在一些实施例中，PDC利用CD38结合部分靶向特定的标靶，例如表现CD38的患病细胞，并能够特异性的递送药物部分(在其他类型的共轭物中，第二共轭物可以是检测或诊断部分，其取决于所需的用途)。在一些实施例中，一药物为一毒素。在一些实施例中，一药物为一小分子抑制剂，例如各种治疗相关的酶或其他类型的蛋白质。在一些实施例中，一药物是一核苷酸药物。本领域技术人员会理解的是，根据本专利技术特别是可利用抗体－药物共轭物(ADCs)领域中的许多技术。在一些实施例中，一PDC是借由例如以本文中所述的CD38结合部分替换ADC的抗体部分而提供，其中，药物及/或连接部分是选择优化的，所述CD38结合部分是例如本文中所述的各种环胜肽部分之一。
[0017]在一些实施例中，本专利技术是提供用于鉴定、评估、制备及使用所提供的化合物及组成物的方法，例如，实施例中所述的内容。
[0018]本专利技术是提供用于调节CD38活性的技术(例如化合物、组成物、方法等)。
附图说明
[0019]图1是化合物I
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1的示例性SPR结果。
[0020]图2是化合物I
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2的示例性SPR结果。
具体实施方式
[0021]1.某些实施例的概述
[0022]本专利技术提供的试剂，特别是例如本文中所示的各种化合物可结合CD38从而调节CD38功能及/或将有用的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其特征在于，所述CD38结合胜肽是：(1)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列：Ala Arg Ahp Tyr His Asp Gly Val Leu Bph Ahp Asp Cys(SEQ ID NO.1)，Ala Leu His MePhe Val Leu Pro Bph Val Trp Val Cys(SEQ ID NO.2)；(2)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列，其中在N端的Ala是氯乙酰化的Ala；(3)一多胜肽，其具有在SEQ ID NO.1或2中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加、替换或插入的氨基酸序列，其不包含在SEQ ID NO.1或2的C端具有Cys缺失的氨基酸序列；(4)一多胜肽，其具有SEQ ID NO.1或2所表示的氨基酸序列，其中在N端的Ala是氯乙酰化的Ala，且在氨基酸序列SEQ ID NO.1或2中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加、替换或插入，其不包含在SEQ ID NO.1或2的C端具有Cys缺失的氨基酸序列；或(5)一多胜肽，其是如上述(1)至(4)的其中之一，其中所述多胜肽具有一环化结构。2.根据权利要求1所述的CD38结合胜肽、其医药上可接受的盐或其医药上可接受的溶剂化物，其特征在于，所述CD38结合胜肽具有SEQ ID NO.1至34中的一者所表示的氨基酸序列。3.根据权利要求1或2所述的CD38结合胜...
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