黑素细胞调节肽制造技术

本发明专利技术的肽具有与序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少85％同一性的序列。这些肽在黑色素的增殖和产生方面调节黑素细胞活性。因此，这些肽可用于治疗黑色素瘤，也可用于处理美容上的皮肤色素沉着过度或色素沉着不足。美容上的皮肤色素沉着过度或色素沉着不足。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】黑素细胞调节肽
[0001]本申请要求于2019年8月2日提交的欧洲专利申请EP19382674.0的权益。


[0002]本专利技术整体上涉及黑素细胞相关病症的领域。具体地，本专利技术涉及具有调节黑素生成能力的肽，其促进或减少黑色素的产生，以及抑制恶性黑素细胞的增殖；涉及含有其作为活性成分的药物和化妆品组合物，以及它们在治疗和化妆品中的用途。

技术介绍

[0003]通过称为黑素生成的过程，黑素细胞产生黑色素，这是一种在皮肤、眼睛、头发、鼻腔和内耳中发现的色素。这种黑素生成导致了持久的色素沉着，其与源于已经存在的黑色素的氧化的色素沉着形成对比。
[0004]黑素生成有基础和激活两种水平；一般来说，肤色较浅的人具有低基础水平的黑素生成。暴露于UV
‑
B辐射导致黑素生成增加。黑素生成的目的是保护皮下组织(皮肤下的一层)免受UV
‑
B辐射的伤害。黑色素的颜色是黑色的，从而允许它吸收大部分UV
‑
B光，并阻止它穿过表皮。
[0005]众所周知，在一个人的一生中，他/她的皮肤颜色会发生明显的变化，因此，例如，老年人面部、胸部和手部皮肤上出现的痕迹是衰老的明显迹象。此外，持续过度暴露于UV辐射不仅会导致皮肤的加速老化，称为光老化，其特征在于在更早的年龄出现皮肤老化迹象，其中包括过度暴露于UV辐射的皮肤区域中出现痕迹；而且还会导致色素沉着过度的癌性病变或黑色素瘤的形成。
[0006]经常发生的情况是，在一个人的皮肤区域中，黑素细胞内的黑色素密度大于周围区域，因此该人受影响区域的颜色比其他区域的颜色更深。这些区域被称为色素沉着过度区域。色素沉着过度的原因包括激素变化、黄褐斑、雀斑样痣、斑驳病、爱迪生氏病、由于有利于辐射作用(光毒性)的试剂引起的对紫外线辐射的超敏反应，或炎性病变导致的色素沉着过度。与痤疮、湿疹、疤痕或脱毛相关的痕迹属于最后一种色素沉着过度，并且是甚至可以持续几年的痕迹。
[0007]一个人的皮肤区域也有可能比周围区域黑色素密度低。白癜风、白糠疹、花斑癣和炎症后效应是色素损失的常见原因。色素沉着的不规则性的减弱是由于衰老和/或光老化、激素紊乱或炎症后过程引起的，并且特别地，因此通过局部应用在受白癜风影响的区域中重建色素沉着引起化妆品和制药业的关注。
[0008]色素性病症是一个全球性的问题。尽管色素性病症很常见，但仍然很难治疗。
[0009]治疗色素沉着过度病症的主要方法主要基于防止过度活跃的黑素细胞产生黑色素或者通过增加表皮细胞更新来促进黑色素从表皮中去除。目前，许多抑制酪氨酸酶(参与黑色素合成的限速酶)的药剂被用于治疗色素沉着过度的病症，并取得了一定的成功。这些药剂包括氢醌、曲酸(也称为“KA”)、熊果苷、对甲氧酚和壬二酸。接触性皮炎是一种常见的副作用，发生在高达15％使用这些药剂的患者中，从而限制了它们的使用。这些药剂的功效
在患者之间差异很大。局部类视黄醇经由酪氨酸酶的抑制来减少表皮黑色素，还增加表皮更新，从而促进黑色素的分散和去除。然而，刺激性皮炎可能是一种常见的不良反应，并且在深色皮肤类型中使用较高浓度的局部类视黄醇时应谨慎使用，因为由此产生的刺激可能导致红斑、脱屑和进一步的炎症后色素沉着过度。激光疗法有时可能对色素沉着过度是有效的。然而，这给深色皮肤的患者带来了一个严重的问题，他们的基线表皮黑色素增加，这也是针对这些波长的。
[0010]色素脱失病症还涉及炎症和自身免疫发病机制，因此局部皮质类固醇和免疫调节剂可能在治疗方案中有用。因为在炎症过程结束后，炎症后色素沉着不足通常在临床上是明显的，所以这些相同的局部药剂在这个晚期阶段可能没有益处。光疗法，包括但不限于补骨脂素加UVA(口服或局部)、补骨脂素和自然阳光、UVB、窄带UVB和308nm准分子激光，已被用于治疗色素沉着不足和色素脱失两者。色素脱失病症(例如白癜风)可能特别难以治疗，因为滤泡间表皮中完全没有黑素细胞。因此，疗法的目的是向这些部位补充或移植黑素细胞。
[0011]因此，尽管做出了努力，但仍然需要开发可以有效调节黑素细胞活性并因此可以有效治疗色素性病症的其他分子(肽)。

技术实现思路

[0012]本专利技术人已经发现序列SEQ ID NO:1和2的肽有效调节黑素细胞活性。
[0013]一方面，本专利技术人已惊奇地发现，本专利技术的肽参与黑素生成途径。因此，所述肽中的一些刺激黑色素的产生，这可能是黑素细胞活化的标志，而其他肽(诸如F22和F29)则大大减少了黑色素的量。更值得注意的是，当与现有技术中已知的其他化合物相比时，本专利技术的肽在调节黑色素生成方面更有效。在这点上，发现当通常用于色素沉着过度的KA以1μM的浓度使用时，减少量显著低于用相同浓度下的本专利技术的肽所实现的减少量。因此，这些数据不仅支持本专利技术的肽对黑色素生成的作用，而且说明它们甚至比现有技术中用于相同目的的其他化合物更有效。
[0014]另一方面，本专利技术人还已发现，这些肽不仅在黑色素形成方面，而且在细胞增殖方面调节黑素细胞活性。如表2所示，本专利技术的肽在抑制癌细胞增殖，特别是黑色素瘤细胞系，包括转移性黑色素瘤细胞系方面是活性的。
[0015]因此，在第一方面，本专利技术提供了一种肽或其药物或化妆品可接受的盐，所述肽具有相对于序列SEQ ID NO:1或2具有至少85％同一性的氨基酸序列：
[0016](Trp)
m
‑
(Asn)
n
‑
Lys
‑
Gly
‑
Thr
‑
Ile
‑
Leu
‑
Lys
‑
Ala
‑
Ser
‑
Val
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ile
‑
Arg
‑
Lys
‑
(Leu)
p
‑
(Gln)
q
ꢀꢀ
(SEQ ID NO:1)
[0017](Arg)
mx
‑
(Arg)
nx
‑
Arg
‑
Arg
‑
Phe
‑
Asn
‑
Ile
‑
Asn
‑
Asp
‑
Arg
‑
Ile
‑
Lys
‑
Glu
‑
Leu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Leu
‑
(Ile)
px
‑
(Pro)
qx
ꢀꢀ
(SEQ ID NO:2)
[0018]其中
[0019]“m”、“n”、“p”和“q”代表整数，并且选自0和1；
[0020]“m
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种肽或其药物或化妆品可接受的盐，其选自：(a)肽，其具有相对于序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少85％同一性的氨基酸序列：(Trp)
m
‑
(Asn)
n
‑
Lys
‑
Gly
‑
Thr
‑
Ile
‑
Leu
‑
Lys
‑
Ala
‑
Ser
‑
Val
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ile
‑
Arg
‑
Lys
‑
(Leu)
p
‑
(Gln)
q (SEQ ID NO:1)(Arg)
mx
‑
(Arg)
nx
‑
Arg
‑
Arg
‑
Phe
‑
Asn
‑
Ile
‑
Asn
‑
Asp
‑
Arg
‑
Ile
‑
Lys
‑
Glu
‑
Leu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Leu
‑
(Ile)
px
‑
(Pro)
qx (SEQ ID NO:2)其中“m”、“n”、“p”和“q”代表整数，并且选自0和1；“m
x”、“n
x”、“p
x”和“q
x”代表整数，并且选自0和1；C末端对应于
‑
C(O)R4；N末端对应于
‑
NHR5；R4是选自由
‑
OH和
‑
NR
17
R
18
组成的组的基团；R5是选自由以下组成的组的基团：
‑
H、(C1‑
C
20
)烷基和被选自由卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基；并且R
17
和R
18
是独立地选自由以下组成的组的基团：
‑
H、(C1‑
C
10
)烷基和被选自由卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基；所述肽进一步包括式(I)的接头双自由基“L
”‑
[(R1)
a
‑
(R2)
‑
(R3)
b
]
c
‑ꢀ
(I)其连接位于所述肽序列中位置“i”处的氨基酸的α碳原子和位于位置“i+4”或“i+7”处的氨基酸的α碳原子，其中“a”和“b”相同或不同，并且是0或1；“c”由1至10组成；R1和R3是独立地选自由以下组成的组的双自由基：(C1‑
C
10
)烷基；被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；(C2‑
C
10
)烯基；被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C2‑
C
10
)烯基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；(C2‑
C
10
)炔基；和被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C2‑
C
10
)炔基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；R2是选自由以下组成的组的双自由基：
‑
O
‑
、C(＝O)、C(＝O)NR
13
、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、NR
14
、(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、
‑
NR
15
‑
NR
16
‑
、
‑
N＝N
‑
、
‑
S
‑
S
‑
，以及包含3至14个成员的已知环体系，所述体系包含1至3个环，其中：所述环中的每一个均是饱和的、部分不饱和的或芳族的；所述环是孤立的、部分或全部稠合的，形成所述已知环体系的成员中的每一个选自由以下组成的组：
‑
CH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N
‑
、
‑
SH
‑
、
‑
S
‑
和
‑
O
‑
；并且
处的氨基酸的α碳原子之间；或者，可替代地，在位于序列SEQ ID NO:2的肽序列的位置
“ⅰ”
处的氨基酸的α碳原子与位于肽序列SEQ ID NO:2的位置
“ⅰ
+7”处的氨基酸的α碳原子之间。4.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其中a＝b＝c＝1。5.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其中R1和R3是独立地选自由以下组成的组的双自由基：(C1‑
C
10
)烷基；(C2‑
C
10
)烯基；和(C2‑
C
10
)炔基；R2是选自由以下组成的组的双自由基：(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基和(C2‑
C
10
)炔基；并且R
19
是选自由以下组成的组的单自由基：(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基和(C2‑
C
10
)炔基。6.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其中R1、R3和R
19
是(C1‑
C
10
)烷基；并且R2是(C2‑
C
10
)烯基。7.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其中所述C末端对应于
‑
C(O)OH或
‑
C(O)NH2，并且所述N末端对应于
‑
NH2。8.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其与肽序列SEQ ID NO:3至SEQ ID NO:16至少85％、至少90％、至少95％或100％相同，其中“L”、“R19”、“m”、“n”、“p”、“q”、“mx”、“nx”、“px”和“qx”如前述权利要求中任一项所定义。9.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其是具有与选自由SEQ ID NO:17至SEQ ID NO:23组成的组的氨基酸序列至少85％、至少90％、至少95％或100％相同的氨基酸的肽。10.根据前述权利要求中任一项所述的肽，其缀合至标记、药物、细胞穿透肽或PROTAC。11.一种药物或化妆品组合物，其包含治疗或化妆品有效量的肽或其药物或化妆品可接受的盐，所述肽具有相对于序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少85％同一性的氨基酸序列：(Trp)
m
‑
(Asn)
n
‑
Lys
‑
Gly
‑
Thr
‑
Ile
‑
Leu
‑
Lys
‑
Ala
‑
Ser
‑
Val
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ile
‑
Arg
‑
Lys
‑
(Leu)
p
‑
(Gln)
q (SEQ ID NO:1)(Arg)
mx
‑
(Arg)
nx
‑
Arg
‑
Arg
‑
Phe
‑
Asn
‑
Ile
‑
Asn
‑
Asp
‑
Arg
‑
Ile
‑
Lys
‑
Glu
‑
Leu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Leu
‑
(Ile)
px
‑
(Pro)
qx (SEQ ID NO:2)其中“m”、“n”、“p”和“q”代表整数，并且选自0和1；“m
x”、“n
x”、“p
x”和“q
x”代表整数，并且选自0和1；C末端对应于
‑
C(O)R4；N末端对应于
‑
NHR5；R4是选自由
‑
OH和
‑
NR
17
R
18
组成的组的基团；R5是选自由以下组成的组的基团：
‑
H、(C1‑
C
20
)烷基和被选自由卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基；并且R
17
和R
18
是独立地选自由以下组成的组的基团：
‑
H、(C1‑
C
10
)烷基和被选自由卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基；所述肽任选地包括式(I)的接头双自由基“L
”‑
[(R1)
a
‑
(R2)
‑
(R3)
b
]
c
‑ꢀ
(I)其连接位于所述肽序列中位置“i”处的氨基酸的α碳原子和位于位置“i+4”或“i+7”处
的氨基酸的α碳原子，其中“a”和“b”相同或不同，并且是0或1；“c”由1至10组成；R1和R3是独立地选自由以下组成的组的双自由基：(C1‑
C
10
)烷基；被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；(C2‑
C
10
)烯基；被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C2‑
C
10
)烯基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；(C2‑
C
10
)炔基；和被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C2‑
C
10
)炔基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；R2是选自由以下组成的组的双自由基：
‑
O
‑
、C(＝O)、C(＝O)NR
13
、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、NR
14
、(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、
‑
NR
15
‑
NR
16
‑
、
‑
N＝N
‑
、
‑
S
‑
S
‑
，以及包含3至14个成员的已知环体系，所述体系包含1至3个环，其中：所述环中的每一个均是饱和的、部分不饱和的或芳族的；所述环是孤立的、部分或全部稠合的，形成所述已知环体系的成员中的每一个选自由以下组成的组：
‑
CH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N
‑
、
‑
SH
‑
、
‑
S
‑
和
‑
O
‑
；并且所述环体系任选地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个基团取代：卤素、
‑
OH、
‑
NO2、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)卤代烷基和(C1‑
C
10
)烷基
‑
O
‑
；并且R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
16
是独立地选自由以下组成的组的基团：
‑
H和(C1‑
C
10
)烷基；并且通过所述接头连接的氨基酸具有式(II)其中R
19
是选自由以下组成的组的单自由基：(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基，以及包含3至14个成员的已知环体系，所述体系包含1至3个环，其中：所述环中的每一个均是饱和的、部分不饱和的或芳族的；所述环是孤立的、部分或全部稠合的，形成所述已知环体系的成员中的每一个选自由以下组成的组：
‑
CH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N
‑
、
‑
SH
‑
、
‑
S
‑
和
‑
O
‑
，以及可接受的药物或化妆品赋形剂和/或载体。12.根据权利要求11所述的药物或化妆品组合物，其中所述肽、其药物或化妆品盐如权利要求1
‑
10中任一项所述。13.根据权利要求11
‑
12中任一项所述的药物或化妆品组合物，其是局部组合物。14.一种肽或其盐，所述肽具有相对于序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少85％同一性的氨基酸序列：(Trp)
m
‑
(Asn)
n
‑
Lys
‑
Gly
‑
Thr
‑
Ile
‑
Leu
‑
Lys
‑
Ala
‑
Ser
‑
Val
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ile
‑
Arg
‑
Lys
‑
(Leu)
p
‑
(Gln)
q (SEQ ID NO:1)(Arg)
mx
‑
(Arg)
nx
‑
Arg
‑
Arg
‑
Phe
‑
Asn
‑
Ile
‑
Asn
‑
Asp
‑
Arg
‑
Ile
‑
Lys
‑
Glu
‑
Leu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Leu
‑
(Ile)
px
‑
(Pro)
qx (SEQ ID NO:2)其中“m”、“n”、“p”和“q”代表整数，并且选自0和1；“m
x”、“n
x”、“p
x”和“q
x”代表整数，并且选自0和1；C末端对应于
‑
C(O)R4；N末端对应于
‑
NHR5；R4是选自由
‑
OH和
‑
NR
17
R
18
组成的组的基团；R5是选自由以下组成的组的基团：
‑
H、(C1‑
C
20
)烷基和被选自由卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基；并且R
17
和R
18
是独立地选自由以下组成的组的基团：
‑
H、(C1‑
C
10
)烷基和被选自由卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基；所述肽任选地包括式(I)的接头双自由基“L
”‑
[(R1)
a
‑
(R2)
‑
(R3)
b
]
c
‑ꢀ
(I)其连接位于所述肽序列中位置“i”处的氨基酸的α碳原子和位于位置“i+4”或“i+7”处的氨基酸的α碳原子，其中“a”和“b”相同或不同，并且是0或1；“c”由1至10组成；R1和R3是独立地选自由以下组成的组的双自由基：(C1‑
C
10
)烷基；被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；(C2‑
C
10
)烯基；被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C2‑
C
10
)烯基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；(C2‑
C
10
)炔基；和被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C2‑
C
10
)炔基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；R2是选自由以下组成的组的双自由基：
‑
O
‑
、C(＝O)、C(＝O)NR
13
、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、NR
14
、(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、
‑
NR
15
‑
NR
16
‑
、
‑
N＝N
‑
、
‑
S
‑
S
‑
，以及包含3至14个成员的已知环体系，所述体系包含1至3个环，其中：所述环中的每一个均是饱和的、部分不饱和的或芳族的；所述环是孤立的、部分或全部稠合的，形成所述已知环体系的成员中的每一个选自由以下组成的组：
‑
CH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N
‑
、
‑
SH
‑
、
‑
S
‑
和
‑
O
‑
；并且所述环体系任选地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个基团取代：卤素、
‑
OH、
‑
NO2、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)卤代烷基和(C1‑
C
10
)烷基
‑
O
‑
；并且R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
16
是独立地选自由以下组成的组的基团：
‑
H和(C1‑
C
10
)烷基；并且
通过所述接头连接的氨基酸具有式(II)其中R
19
是选自由以下组成的组的单自由基：(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基，以及包含3至14个成员的已知环体系，所述体系包含1至3个环，其中：所述环中的每一个均是饱和的、部分不饱和的或芳族的；所述环是孤立的、部分或全部稠合的，形成所述已知环体系的成员中的每一个选自由以下组成的组：
‑
CH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N
‑
、
‑
SH
‑
、
‑
S
‑
和
‑
O
‑
；或者
‑
如权利要求11
‑
13中任一项所述的组合物，用于调节黑素生成、特别是用于减少或增加黑色素产生的用途中。15.如权利要求14所述的用于所述用途的肽，其中所述肽或其盐如权利要求1
‑
10中任一项所述。16.如权利要求14
‑
15中任一项所述使用的肽或组合物，用于治疗色素沉着过度或色素沉着不足。17.一种肽或其药物盐，所述肽具有相对于序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2具有至少85％同一性的氨基酸序列：(Trp)
m
‑
(Asn)
n
‑
Lys
‑
Gly
‑
Thr
‑
Ile
‑
Leu
‑
Lys
‑
Ala
‑
Ser
‑
Val
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ile
‑
Arg
‑
Lys
‑
(Leu)
p
‑
(Gln)
q (SEQ ID NO:1)(Arg)
mx
‑
(Arg)
nx
‑
Arg
‑
Arg
‑
Phe
‑
Asn
‑
Ile
‑
Asn
‑
Asp
‑
Arg
‑
Ile
‑
Lys
‑
Glu
‑
Leu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Leu
‑
(Ile)
px
‑
(Pro)
qx (SEQ ID NO:2)其中“m”、“n”、“p”和“q”代表整数，并且选自0和1；“m
x”、“n
x”、“p
x”和“q
x”代表整数，并且选自0和1；C末端对应于
‑
C(O)R4；N末端对应于
‑
NHR5；R4是选自由
‑
OH和
‑
NR
17
R
18
组成的组的基团；R5是选自由以下组成的组的基团：
‑
H、(C1‑
C
20
)烷基和被选自由卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基；并且R
17
和R
18
是独立地选自由以下组成的组的基团：
‑
H、(C1‑
C
10
)烷基和被选自由卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基；所述肽任选地包括式(I)的接头双自由基“L
”‑
[(R1)
a
‑
(R2)
‑
(R3)
b
]
c
‑ꢀ
(I)其连接位于所述肽序列中位置“i”处的氨基酸的α碳原子和位于位置“i+4”或“i+7”处
的氨基酸的α碳原子，其中“a”和“b”相同或不同，并且是0或1；“c”由1至10组成；R1和R3是独立地选自由以下组成的组的双自由基：(C1‑
C
10
)烷基；被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C1‑
C
10
)烷基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；(C2‑
C
10
)烯基；被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C2‑
C
10
)烯基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；(C2‑
C
10
)炔基；和被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代的(C2‑
C
10
)炔基：卤素、(C1‑
C
10
)烷基、
‑
OR6、
‑
NR7R8、
‑
SR9、
‑
SOR
10
、
‑
SO2R
11
和
‑
CO2R
12
；R2是选自由以下组成的组的双自由基：
‑
O
‑
、C(＝O)、C(＝O)NR
13
、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2、NR
14
、(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、
‑
NR
15
‑
NR
16
‑
、
‑
N＝N
‑
、
‑
S
‑
S
‑
，以及包含3至14个成员的已知环体系，所述体系包含1至3个环，其中：所述环中的每一个均是饱和的、部分不饱和的或芳族的；所述环是孤立的、部分或全部稠合的，形成所述已知环体系的成员中的每一个选自由以下组成的组：
‑
CH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N
‑
、
‑
SH
‑
、
‑
S
‑
和
‑
O
‑
；并且所述环体系任选地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个基团取代：卤素、
‑
OH、
‑
NO2、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)卤代烷基和(C1‑
C
10
)烷基
‑
O
‑
；并且R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
和R
16
是独立地选自由以下组成的组的基团：
‑
H和(C1‑
C
10
)烷基；并且通过所述接头连接的氨基酸具有式(II)其中R
19
是选自由以下组成的组的单自由基：(C1‑
C
10
)烷基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基，以及包含3至14个成员的已知环体系，所述体系包含1至3个环，其中：所述环中的每一个均是饱和的、部分不饱和的或芳族的；所述环是孤立的、部分或全部稠合的，形成所述已知环体系的成员中的每一个选自由以下组成的组：
‑
CH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N
‑
、
‑
SH
‑
、
‑
S
‑
和
‑
O
‑
；或如权利要求11
‑
13中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：IDP研发制药有限公司，
类型：发明
国别省市：