【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫刺激性多聚体结合分子
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年8月15日提交的美国临时专利申请序列号62/887,458的权益,所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已以电子方式以ASCII格式提交并以引用方式全文并入本文的序列表。2020年8月13日创建的所述ASCII拷贝名为022WO1
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Sequence
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Listing且大小为358,808字节。
技术介绍
[0005]可多聚化的抗体和抗体样分子(诸如IgA和IgM抗体)已成为例如免疫肿瘤学和感染性疾病领域中有前途的候选药物,允许改进的特异性、改进的亲合力和结合多个结合靶的能力。参见,例如美国专利号9,951,134和9,938,347,以及PCT公开号WO 2016/141303、WO 2016/154593、WO 2016/168758、WO 2017/059387、WO 2017059380、WO 2018/017888、WO 2018/017763、WO 2018/017889、WO 2018/017761、WO 2018/187702和WO 2019/169314A1,专利和公开的内容以引用的方式整体并入本文。
[0006]可以将结合分子工程化(例如,多聚体抗体和抗体样分子)来包括另外的部分以例如通过刺激效应免疫细胞(例如,CD8+ T细胞或NK细胞)增强对困难靶(诸如癌细胞)的免疫应答。使用细胞因子(例如,IFN
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多聚体结合分子,其包含2个或5个二价结合单元或其多聚变体或片段和经修饰的J链,其中每个结合单元包含2个IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段,所述IgA或IgM重链恒定区或其多聚变体或片段各自与抗原结合结构域缔合,总共有4个或10个抗原结合结构域,其中所述结合分子的至少三个所述抗原结合结构域与靶抗原特异性结合,并且其中所述经修饰的J链包含(a)J链或其功能性片段或变体(“J”)和(b)免疫刺激剂(“ISA”),其中J和所述ISA缔合为融合蛋白。2.如权利要求1所述的多聚体结合分子,其中所述ISA包含细胞因子或其受体结合片段或变体。3.如权利要求2所述的多聚体结合分子,其中所述细胞因子或其片段或变体包含IL
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15或IL
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2或它们的受体结合片段或变体。4.如权利要求1至3中任一项所述的多聚体结合分子,其中所述ISA包含(a)白介素
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15(IL
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15)蛋白或其受体结合片段或变体(“I”)和(b)白介素
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15受体
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α(IL
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15Rα)片段(“R”),其能够与I缔合,包含sushi结构域或其变体,其中J与I与R中的至少一者缔合为融合蛋白,并且其中I和R可以缔合以用作所述ISA。5.如权利要求1至4中任一项所述的多聚体结合分子,其中J是野生型人J链并且包含氨基酸序列SEQ ID NO:2或其功能性片段或变体。6.如权利要求1至5中任一项所述的多聚体结合分子,其中J是变体J链或其片段,其相对于野生型J链包含一个或多个可影响所述多聚体结合分子的血清半衰期的单一氨基酸取代、缺失或插入;并且其中相对于除了一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入之外都相同的并且以相同方式对相同动物物种施用的参考多聚体结合分子,所述多聚体结合分子在对动物施用时表现出增加的血清半衰期。7.如权利要求6所述的多聚体结合分子,其中所述J包含在对应于成熟野生型人J链(SEQ ID NO:2)的氨基酸Y102的氨基酸位置处的氨基酸取代。8.如权利要求7所述的多聚体结合分子,其中对应于SEQ ID NO:2的Y102的所述氨基酸被丙氨酸(A)、丝氨酸(S)或精氨酸(R)取代。9.如权利要求8所述的多聚体结合分子,其中对应于SEQ ID NO:2的Y102的所述氨基酸被丙氨酸(A)取代。10.如权利要求9所述的多聚体结合分子,其中J是变体人J链并且包含氨基酸序列SEQ ID NO:3(“J*”)或SEQ ID NO:86的氨基酸1至137。11.如权利要求1至10中任一项所述的多聚体结合分子,其中J是变体J链或其片段,其相对于野生型J链包含一个或多个降低所述J链的糖基化的单一氨基酸取代、缺失或插入。12.如权利要求11所述的多聚体结合分子,其中所述J包含在对应于所述成熟野生型人J链(SEQ ID NO:2)的氨基酸N49的氨基酸位置处的氨基酸取代。13.如权利要求12所述的多聚体结合分子,其中对应于SEQ ID NO:2的N49的所述氨基酸被天冬氨酸取代(D)。14.如权利要求4至13中任一项所述的多聚体结合分子,其中I包含SEQ ID NO:4的成熟人IL
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15氨基酸序列或其受体结合变体或片段。
15.如权利要求14所述的多聚体结合分子,其中所述受体结合变体包含至少1个但不多于10个单一氨基酸插入、缺失或取代,并且其中所述单一氨基酸插入、缺失或取代降低所述IL
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15变体对其受体的亲和性。16.如权利要求15所述的多聚体结合分子,其中I包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氨基酸取代。17.如权利要求16所述的多聚体结合分子,其中所述氨基酸取代在对应于SEQ ID NO:4的N1、N4、D8、D30、D61、E64、N65、N72或Q108的位置中的一个或多个处。18.如权利要求17所述的多聚体结合分子,其中所述氨基酸取代包含SEQ ID NO:4中的N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、N72D或Q108E取代中的一个或多个。19.如权利要求18所述的多聚体结合分子,其中I包含SEQ ID NO:4,除了:(a)在选自由N1D、N4D、D8N、D30N、D61N、E64Q、N65D、N72D和Q108E组成的组的位置处的单一氨基酸取代;(b)在选自由N4D/N65D和N1D/N65D组成的组的位置处的两个氨基酸取代;或(c)在D30N/E64Q/N65D位置处的三个氨基酸取代。20.如权利要求19所述的多聚体结合分子,其中I包含氨基酸序列SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67或SEQ ID NO:68。21.如权利要求14所述的多聚体结合分子,其中所述受体结合变体包含至少1个但不多于10个单一氨基酸插入、缺失或取代,并且其中所述单一氨基酸插入、缺失或取代降低所述IL
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15变体的糖基化。22.如权利要求21所述的多聚体结合分子,其中I包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氨基酸取代。23.如权利要求22所述的多聚体结合分子,其中所述氨基酸取代在对应于SEQ ID NO:4的N71、S73、N79或N112的位置中的一个或多个处。24.如权利要求23所述的多聚体结合分子,其中所述氨基酸取代包含SEQ ID NO:4中的N71D、S73I、N79D或N112D取代中的一个或多个。25.如权利要求24所述的多聚体结合分子,其中I包含SEQ ID NO:4,除了在选自由N71D、S73I、N79D和N112D组成的组的位置处的一个或多个氨基酸取代。26.如权利要求25所述的多聚体结合分子,其中I包含SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:90的氨基酸246至361的氨基酸序列。27.如权利要求4至26中任一项所述的多聚体结合分子,其中R包含能够与人IL
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15缔合的氨基酸序列SEQ ID NO:5或其变体或片段。28.如权利要求4至20中任一项所述的多聚体结合分子,其中R基本上由或由能与人IL
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15缔合的所述氨基酸序列SEQ ID NO:5或其变体组成。29.如权利要求4至28中任一项所述的多聚体结合分子,其中J和I缔合为融合蛋白。30.如权利要求4至28中任一项所述的多聚体结合分子,其中J和R缔合为融合蛋白。31.如权利要求4至30中任一项所述的多聚体结合分子,其中J、I和R缔合为融合蛋白。32.如权利要求31所述的多聚体结合分子,其中J、I和R通过接头进行融合。33.如权利要求32所述的多聚体结合分子,其中所述接头是相同的或不同的。
34.如权利要求32或33所述的多聚体结合分子,其中至少一个接头包含、基本上由或由氨基酸序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:78)组成。35.如权利要求32或33所述的多聚体结合分子,其中至少一个接头包含、基本上由或由氨基酸序列GGSGGGGSGGGSGGGGSLQ(SEQ ID NO:79)组成。36.如权利要求6至35中任一项所述的多聚体结合分子,其中J是J*,并且其中所述经修饰的J链从N端到C端排列为J*
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R
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I、J*
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I
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R、I
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R
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J*、R
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I
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J*、R
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J*
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I、I
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J*
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R、I
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J*或J*
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I,其中
“‑”
是接头。37.如权利要求36所述的多聚体结合分子,其中所述经修饰的J链包含氨基酸序列SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:90。38.如权利要求36所述的多聚体结合分子,其中所述经修饰的J链从N端到C端排列为J*
‑
R
‑
I。39.如权利要求38所述的多聚体结合分子,其中所述经修饰的J链包含氨基酸序列SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:90。40.如权利要求1至3中任一项所述的多聚体结合分子,其中所述ISA包含不与所述IL
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2受体的α亚基结合的人IL
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2的变体(“IL2v”)。41.如权利要求40所述的多聚体结合分子,其中IL2v包含氨基酸序列SEQ ID NO:31。42.如权利要求41所述的多聚体结合分子,其中所述经修饰的J链包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。43.如权利要求4至42中任一项所述的多聚体结合分子,其中所述经修饰的J链还包含与其融合的抗体的抗原结合结构域。44.如权利要求43所述的多聚体结合分子,其中所述抗原结合结构域与免疫效应细胞上的靶结合。45.如权利要求44所述的多聚体结合分子,其中所述免疫效应细胞是CD8+T细胞。46.如权利要求45所述的多聚体结合分子,其中所述抗原结合结构域是与CD3埃普西隆(CD3ε)特异性结合的单
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链Fv(scFv)抗体片段。47.如权利要求46所述的多聚体结合分子,其中所述经修饰的J链包含SEQ ID NO:19。48.如权利要求1至47中任一项所述的多聚体结合分子,所述多聚体结合分子是五聚体并且包含5个结合单元,其中每个结合单元包含2个IgM重链恒定区或其多聚变体或片段。49.如权利要求1至47中任一项所述的多聚体结合分子,所述多聚体结合分子是二聚体并且包含2个结合单元或其多聚变体或片段,其中每个结合单元包含2个IgA重链恒定区或其多聚变体或片段。50.如权利要求1至49中任一项所述的多聚体结合分子,其中所述靶抗原包含肿瘤相关
抗原或调节T细胞应答或NK细胞应答的靶。51.如权利要求50所述的多聚体结合分子,其中所述靶抗原包含调节T细胞应答或NK细胞应答的靶。52.如权利要求51所述的多聚体结合分子,其中所述靶抑制CD8+T细胞或NK细胞活性。53.如权利要求52所述的多聚体结合分子,其中所述靶包含抑制性免疫检查点蛋白,并且其中所述抗原结合结构域拮抗所述靶,从而刺激CD8+T细胞或NK细胞。54.如权利要求53所述的多聚体结合分子,其中所述抑制性免疫检查点蛋白包含程序性细胞死亡1蛋白(PD
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1)、程序性细胞死亡配体1蛋白(PD
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L1)、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG3)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3蛋白(TIM3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、B和T淋巴细胞弱化子蛋白(BTLA)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)蛋白、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体蛋白(TIGIT)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体蛋白(KIR)、B7
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H3蛋白、B7
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H4蛋白或它们的任意组合。55.如权利要求54所述的多聚体结合分子,其中所述抑制性免疫检查点蛋白包含PD
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L1,并且其中所述抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),所述重链可变区(VH)包含氨基酸序列SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:92或SEQ ID NO:93,所述轻链可变区(VL)包含氨基酸序列SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:94。56.如权利要求54所述的多聚体结合分子,其中所述抑制性免疫检查点蛋白包含PD
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L1,并且其中所述抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),其中所述VH和VL包含6个免疫球蛋白互补决定区HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3,其中所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含在所述HCDR或LCDR中的一个或多个中具有0个、1个或2个单一氨基酸取代的、包含以下序列的VH和VL的抗体的CDR:SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:96和SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98和SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100和SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104和SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:106和SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110和SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112和SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114和SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116和SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120和SEQ ID NO:121、SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:124和SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130和SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132和SEQ ID NO:133、SEQ ID NO:134和SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:136和SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:138和SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140和SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:142和SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:144和SEQ ID NO:1...
【专利技术属性】
技术研发人员:R,
申请(专利权)人:IGM生物科学股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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