一种新型抗PD-L1抗体及其用途制造技术

提供了一种与人PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种新型抗PD
‑
L1抗体及其用途


[0001]本专利技术一般涉及癌症的治疗。特别地，本专利技术涉及一种新型抗PD
‑
L1抗体及其医学用途。

技术介绍

[0002]程序性死亡
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1(PD
‑
1)是在活化的T细胞和B细胞、自然杀伤细胞和单核细胞上表达的288个氨基酸的蛋白质受体。PD
‑
1的主要功能是减弱免疫反应。PD
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1有两个配体，即PD
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配体1(PD
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L1)和PD
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L2。PD
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L1(CD274，B7H1)广泛表达于淋巴组织和非淋巴组织，例如CD4和CD8 T细胞、巨噬细胞谱系细胞、外周组织以及肿瘤细胞、病毒感染细胞和自身免疫组织细胞。PD
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L2(CD273，B7
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DC)的表达比PD
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L1更受限制，它在活化的树突细胞和巨噬细胞上表达(Dong et al 1999,Nature Med.)。PD
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L1在大多数人类癌症中表达，包括黑色素瘤、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、胰腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌，并且可能在几乎所有癌症类型中诱导(Zou and Chen 2008,Nat.Rev.Immunol.8:467
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77)。PD
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1与其配体结合导致T细胞增殖和细胞因子分泌减少，从而损害癌症、病毒感染和自身免疫性疾病等疾病的体液和细胞免疫反应。已经在自身免疫、病毒和肿瘤免疫疗法中研究了阻断PD
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1与反向免疫抑制的结合(Ribas 2012,NEJM 366:2517
‑
2519；Watanabe et al 2012,Clin.Dev.Immunol.Volume 2012,Article ID:269756；Wang et al 2013,J.Viral Hep.20:27
‑
39)。

技术实现思路

[0003]在本专利技术的一个方面，提供了一种与人PD
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L1蛋白特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包括如SEQ ID NO:15所示的CDR
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H1、如SEQ ID NO:17所示的CDR
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H2和如SEQ ID NO:19所示的CDR
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H3，以及如SEQ ID NO:5所示的CDR
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L1、如SEQ ID NO:7所示的CDR
‑
L2和如SEQ ID NO:9所示的CDR
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L3。
[0004]在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
[0005]在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是人源化的，并且包括包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
[0006]在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链。
[0007]在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是Fab、Fab
’
、F(ab
’
)2、scFv或双特异性抗体的形式。
[0008]在本专利技术的另一方面，提供了编码本专利技术的分离的抗体或其抗原结合片段的核酸分子。
[0009]在一些实施方案中，核酸分子包括选自由SEQ ID NO:1、11、23、24、29和31组成的
组的核苷酸序列。
[0010]本专利技术的另一方面提供了包含本专利技术的核酸分子的载体。
[0011]本专利技术的另一方面提供了包含本专利技术的载体的宿主细胞。
[0012]在本专利技术的另一方面，提供了包含根据权利要求1
‑
5中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[0013]在一些实施方案中，药物组合物进一步包括化学治疗剂。
[0014]在一些实施方案中，药物组合物将与放疗联合施用。
[0015]在本专利技术的另一方面，提供了治疗受试者的PD
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L1相关疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本专利技术的分离的抗体或其抗原结合片段或治疗有效量的本专利技术的药物组合物。
[0016]在一些实施方案中，PD
‑
L1相关疾病是PD
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L1阳性的肿瘤。
[0017]在一些实施方案中，肿瘤选自由淋巴瘤、肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌和乳腺癌组成的组。
[0018]在一些实施方案中，分离的抗体或其抗原结合片段或药物组合物与化学治疗剂和/或放疗联合施用。
[0019]本专利技术的另一方面提供了本专利技术的分离的抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗受试者的PD
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L1相关疾病的药物中的用途。
[0020]在一些实施方案中，PD
‑
L1相关疾病是PD
‑
L1阳性的肿瘤。
[0021]在一些实施方案中，肿瘤选自由淋巴瘤、肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌和乳腺癌组成的组。
附图说明
[0022]图1显示了m1F11中可变区的DNA和蛋白质序列。(A)轻链可变区的DNA序列。(B)轻链可变区的蛋白质序列。列出了轻链CDR1
‑
3和轻链骨架的残基和位置。(C)重链可变区的DNA序列。(D)重链可变区的蛋白质序列。列出了重链CDR1
‑
3和重链骨架的残基和位置。
[0023]图2显示了m1F11特异性识别人PD
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L1，但不识别PD
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1或PD
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L2。SP2/0、SP2/0 PD
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1、SP2/0 PD
‑
L1和SP2/0 PD
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L2细胞与APC标记的m1F11或等量缓冲液作为阴性对照(NC)温育后，用流式细胞仪进行分析。y轴显示了由1F11
‑
APC和x轴上列出的指定细胞之间的结合产生的平均荧光值。只有SP2/0 PD
‑
L1细胞产生超过60,000的显著平均值，而其余细胞只有痕量信号。
[0024]图3显示了m1F11选择性识别人和猴PD
‑
L1，但不识别鼠PD
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L1。(A)该图是m1F11与人、猴PD
‑
L1和鼠PD
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L1的结合曲线。Y轴显示与不同浓度的抗体温育后的相对发光指数。X轴显示抗体浓度(ng/ml)的对数本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与人PD
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L1蛋白特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括如SEQ ID NO:15所示的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO:17所示的CDR
‑
H2和如SEQ ID NO:19所示的CDR
‑
H3，以及如SEQ ID NO:5所示的CDR
‑
L1、如SEQ ID NO:7所示的CDR
‑
L2和如SEQ ID NO:9所示的CDR
‑
L3。2.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。3.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是人源化的，包括包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。4.根据权利要求3所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是Fab、Fab
’
、F(ab
’
)2、scFv或双特异性抗体的形式。6.一种核酸分子，所述核酸分子编码根据权利要求1
‑
5中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段。7.根据权利要求6所述的核酸分子，所述核酸分子包括选...

【专利技术属性】
技术研发人员：周铜，曹峰琦，李哲，金秀丽，
申请(专利权)人：北京先通生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：