【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于IgM-Fc和IgA-Fc的多价结合分子相关申请的交叉引用本申请要求2018年10月23日提交的序列号为62/749,429的美国临时专利申请的权益，所述美国临时专利申请通过引用以它的整体并入本文。序列表本申请含有已以ASCII格式电子提交，并且据此通过引用以它的整体并入本文的序列表。ASCII拷贝于2019年10月23日创建，名为09789-021WO1-Sequence-Listing，并且大小是190,396字节。
技术介绍
可多聚化的抗体和抗体样分子诸如IgA和IgM抗体已作为有前景的药物候选物在例如免疫肿瘤学和感染性疾病的领域中出现，从而允许达成改善的特异性、改善的亲合力、以及结合多个结合靶标的能力。参见例如美国专利第9,951,134、10,400,038和9,938,347号，美国专利申请公布第US20190100597A1、US20180118814A1、US20180118816A1、US20190185570A1和US20180265596A1号，以及PCT公布第WO2018/017888、WO2018/017763、WO2018/017889、WO2018/017761和WO2019/165340号，所述专利的内容通过引用以它们的整体并入本文。IgG的Fc区长期以来就被用作治疗性多肽的融合配偶体。描述的首个Fc融合蛋白是用于阻断HIV进入细胞的CD4-Fc融合物(Capon,DJ等人,Nature337:515-531(1989))。治疗性蛋白质与IgGFc的融合使治疗性多肽稳定，...
【技术保护点】
1.一种包含两个、五个或六个二价结合单元或其变体或片段的多聚结合分子，/n其中每个结合单元包含两个IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自融合于特异性结合在细胞的表面上表达的结合配偶体的结合多肽或其片段，其中所述结合多肽不是抗体或抗体的抗原结合片段，并且其中所述结合多肽与所述结合配偶体的结合调节所述细胞中的信号转导；/n其中结合多肽中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者结合相同结合配偶体，并且调节所述相同结合配偶体的信号转导；并且/n其中相比于等量的具有一个或两个结合相同结合配偶体的结合多肽的单价或二价结合分子，所述结合分子能够以更高效能诱导或抑制所述细胞中的信号转导。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181023 US 62/749,4291.一种包含两个、五个或六个二价结合单元或其变体或片段的多聚结合分子，
其中每个结合单元包含两个IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自融合于特异性结合在细胞的表面上表达的结合配偶体的结合多肽或其片段，其中所述结合多肽不是抗体或抗体的抗原结合片段，并且其中所述结合多肽与所述结合配偶体的结合调节所述细胞中的信号转导；
其中结合多肽中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者结合相同结合配偶体，并且调节所述相同结合配偶体的信号转导；并且
其中相比于等量的具有一个或两个结合相同结合配偶体的结合多肽的单价或二价结合分子，所述结合分子能够以更高效能诱导或抑制所述细胞中的信号转导。
2.一种包含两个、五个或六个二价结合单元或其变体或片段的多聚结合分子，
其中每个结合单元包含两个IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自融合于结合多肽，其中结合多肽中的至少三者包含特异性结合包含配体或其受体结合片段的结合配偶体的受体外结构域，其中所述受体外结构域不是抗体或抗体的抗原结合片段，并且其中所述受体外结构域与所述配体的结合能够调节表达所述受体的细胞中的信号转导；
其中受体外结构域中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者结合相同配体；并且
其中相比于等量的具有一个或两个结合相同配体的受体外结构域的单体或二聚结合分子，所述结合分子能够以更高效能调节信号转导。
3.如权利要求1或权利要求2所述的多聚结合分子，其中每个结合单元包含两个IgA重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自包含IgACα3结构域和IgA尾部结构域，并且其中所述多聚结合分子还包含J链或其功能性片段或变体。
4.如权利要求3所述的多聚结合分子，其中每个IgA重链恒定区或其多聚化片段或变体还包含位于所述IgACα3结构域和所述IgA尾部结构域的N末端的IgACα2结构域。
5.如权利要求4所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子包含SEQIDNO:24的氨基酸125至353，或SEQIDNO:25的氨基酸113至340。
6.如权利要求4或权利要求5所述的多聚结合分子，其中每个IgA重链恒定区或其多聚化片段或变体还包含位于所述IgACα2结构域的N末端的IgA铰链区。
7.如权利要求6所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子包含SEQIDNO:24的氨基酸102至353，或SEQIDNO:25的氨基酸102至340。
8.如权利要求1或权利要求2所述的多聚结合分子，其中每个结合单元包含两个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自包含IgMCμ4结构域和IgM尾部结构域。
9.如权利要求8所述的多聚结合分子，其中每个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体还包含位于所述IgMCμ4结构域和所述IgM尾部结构域的N末端的IgMCμ3结构域。
10.如权利要求9所述的多聚结合分子，其中每个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体还包含位于所述IgMCμ3结构域的N末端的IgMCμ2结构域。
11.如权利要求10所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子包含人IgM恒定区的包含SEQIDNO:3的多聚化片段。
12.如权利要求10所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子包含人IgM恒定区的包含SEQIDNO:4的多聚化变异片段，其中相对于包含人IgM恒定区的具有SEQIDNO:3的野生型多聚化片段的相应结合分子，所述多聚结合分子具有降低的补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。
13.如权利要求9所述的多聚结合分子，其中每个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体还包含位于所述IgMCμ3结构域的N末端的IgG铰链区或其功能性变体。
14.如权利要求13所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子包含融合于人IgM恒定区的包含所述Cμ3结构域、所述Cμ4结构域和所述TP结构域的多聚化片段的变异人IgG1铰链区，其中多聚化铰链-IgM恒定区片段包含SEQIDNO:6。
15.如权利要求13所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子包含融合于人IgM恒定区的包含所述Cμ3结构域、所述Cμ4结构域和所述TP结构域的多聚化片段的变异人IgG1铰链区，其中多聚化铰链-IgM恒定区片段包含SEQIDNO:7，并且其中相对于包含SEQIDNO:6的所述多聚化铰链-IgM片段的相应结合分子，所述多聚结合分子具有降低的CDC活性。
16.如权利要求8至15中任一项所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子是五聚的，并且还包含J链或其功能性片段或变体。
17.如权利要求16所述的多聚结合分子，其中所述J链或其功能性片段或变体是相对于野生型J链包含一个或多个能够影响所述多聚结合分子的血清半衰期的单一氨基酸取代、缺失或插入的变异J链；并且其中相对于除所述一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入之外是相同的，并且以相同方式施用至相同动物物种的参考多聚结合分子，所述多聚结合分子在施用至动物后展现增加的血清半衰期。
18.如权利要求17所述的多聚结合分子，其中所述J链或其功能性片段在对应于野生型人J链(SEQIDNO:15)的氨基酸Y102的氨基酸位置处包含氨基酸取代。
19.如权利要求18所述的多聚结合分子，其中对应于SEQIDNO:15的Y102的氨基酸被丙氨酸(A)、丝氨酸(S)或精氨酸(R)取代。
20.如权利要求19所述的多聚结合分子，其中对应于SEQIDNO:15的Y102的氨基酸被丙氨酸(A)取代。
21.如权利要求20所述的多聚结合分子，其中所述J链是变异人J链，并且包含氨基酸序列SEQIDNO:16。
22.如权利要求17所述的多聚结合分子，其中所述J链或其功能性片段在对应于人J链(SEQIDNO:15)的氨基酸N49、氨基酸S51、或N49与S51两者的氨基酸位置处包含氨基酸取代，其中对应于SEQIDNO:15的位置S51的单一氨基酸取代不是苏氨酸(T)取代。
23.如权利要求22所述的多聚结合分子，其中对应于SEQIDNO:15的N49的位置被丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、苏氨酸(T)、丝氨酸(S)或天冬氨酸(D)取代。
24.如权利要求23所述的多聚结合分子，其中对应于SEQIDNO:15的N49的位置被丙氨酸(A)取代。
25.如权利要求24所述的多聚结合分子，其中所述J链是变异人J链，并且包含氨基酸序列SEQIDNO:17。
26.如权利要求22所述的多聚结合分子，其中对应于SEQIDNO:15的S51的位置被丙氨酸(A)或甘氨酸(G)取代。
27.如权利要求26所述的多聚结合分子，其中对应于SEQIDNO:15的S51的位置被丙氨酸(A)取代。
28.如权利要求27所述的多聚结合分子，其中所述J链是变异人J链，并且包含氨基酸序列SEQIDNO:18。
29.如权利要求3至7或16至28中任一项所述的多聚结合分...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·巴利加，P·辛顿，D·吴，B·基特，
申请(专利权)人：IGM生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。