N-烷氧烷基取代的喜树碱衍生物的抗体偶联药物制造技术

本发明专利技术涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
烷氧烷基取代的喜树碱衍生物的抗体偶联药物


[0001]本专利技术涉及医药领域。具体地说，本专利技术提供一系列N
‑
烷氧烷基取代的喜树碱衍生物抗体偶联药物、其制备方法及其在抗肿瘤领域中的应用。

技术介绍

[0002]抗体
‑
药物偶联物(antibody
‑
drug conjugate，ADC)实现了单克隆抗体药物与小分子细胞毒素优势的联合，其在结构上包括抗体(antibody)、细胞毒素(cytotoxin)和连接子(linker)三个组成部分，它是通过抗体实现对肿瘤的特异性靶向，然后释放出细胞毒素进一步杀灭肿瘤细胞。ADC在一定程度上克服了单抗类药物的耐药问题。由于ADC的起效主要依赖于抗体所携带的细胞毒素，而抗体介导的生物效应则是非必须的，即使抗原发生一定程度的突变也并不会影响ADC发挥效力。例如经典的ADC药物Kadcyla，治疗对裸抗Herceptin产生耐药的HER2+乳腺癌，较标准疗法可将总生存期进一步延长6个月。另一项临床研究显示，Kadcyla治疗组较标准疗法化疗药治疗组的3级不良反应的发生率降低了50％。ADC通过减毒增效，与常规化疗药相比治疗指数得到大幅提高。作为一种新型的抗肿瘤“武器”，ADC有望在肿瘤疾病的治疗领域做出突破。
[0003]一个ADC的成功，不仅依赖于对每个组成部分的优化，同时也依赖于各个组成部分的合理搭配与整合。ADC的三个组成部分所起的作用各不相同，因而ADC对其三个组成部分也分别具有不同的要求：ADC的抗体需要满足可以特异性靶向肿瘤，并具有适宜的亲和力和可内化性能；ADC的毒素则需要满足毒性高、作用机制明确、可被偶联等要求。喜树碱衍生物是一种光谱的抗肿瘤药物，被广泛用做ADC的毒素，但目前现有技术少有对烷氧烷基修饰的喜树碱衍生物作为毒素的结构设计或其对肿瘤抑制活性等相关内容的研究，这一课题的研究和推进对于喜树碱衍生物ADC技术的发展具有重要的价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种以烷氧烷基取代的喜树碱衍生物作为药物毒性部分的抗体偶联药物，该些抗体
‑
药物偶联物具有显著的抗肿瘤效果。本专利技术的一方面，提供一种式(I)所示的抗体
‑
药物偶联物，
[0005][0006]式中，
[0007]R1、R2各自独立地选自氢、氘、C1‑
C6烷基；
[0008]L1选自
‑
L
11
‑
L
12
‑
L
13
‑
，其中，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自
‑
O
‑
、C1‑
C3亚烷基和苯基；
[0009]L
P
为由2
‑
7个氨基酸构成的肽残基；
[0010]Z选自
‑
L
z
‑
L
j
‑
，其中，L
z
选自
‑
C(＝O)
‑
C1‑
C8亚烷基和
‑
C(＝O)
‑
(CH2CH2O)2‑6‑
CH2CH2NH
‑
，L
j
为可偶联抗体的接头；
[0011]n选自0
‑
3的整数；
[0012]Ab为抗体。
[0013]在一些具体实施方式中，R1、R2各自独立地选自氢、氘和C1‑
C3烷基；
[0014]优选地，R1、R2各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基和异丙基；
[0015]优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基和异丙基，R2选自氢、氘、甲基和乙基；
[0016]优选地，R1为甲基，R2为氢或甲基。
[0017]在一些具体实施方式中，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自
‑
O
‑
、亚甲基和苯基；
[0018]优选地，L
11
‑
L
12
‑
L
13
选自
‑
O
‑
CH2‑
苯基
‑
和
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
。
[0019]在一些具体实施方式中，所述氨基酸选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、瓜氨酸(Cit)和天冬氨酸(Asn)；
[0020]优选地，L
p
选自由2
‑
5个选自氨基酸选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、瓜氨酸(Cit)和天冬氨酸(Asn)的氨基酸构成的肽残基；
[0021]优选地，L
p
选自由2
‑
4个选自氨基酸选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、和亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)的氨基酸构成的肽残基；
[0022]优选地，L
p
选自
‑
Val
‑
Cit
‑
、
‑
Val
‑
Ala
‑
、
‑
Gly
‑
Val
‑
Ala
‑
、
‑
Gly
‑
Val
‑
Ala
‑
Gly
‑
、
‑
Gly
‑
Lys
‑
、
‑
Gly
‑
Gly
‑
Lys
‑
、
‑
Gly
‑
Gly
‑
Lys
‑
Gly
‑
、
‑
Val
‑
Ala
‑
、
‑
Ala
‑
Ala
‑
Asn
‑
、
‑
Gly
‑
Leu
‑
、
‑
Gly
‑
Gly
‑
Leu
‑
、
‑
Gly
‑
Gly
‑
Leu
‑
Gly
‑
、
‑
Gly
‑
Phe...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的抗体
‑
药物偶联物，式中，R1、R2各自独立地选自氢、氘、C1‑
C6烷基；L1选自
‑
L
11
‑
L
12
‑
L
13
‑
，其中，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自
‑
O
‑
、C1‑
C3亚烷基和苯基；L
P
为由2
‑
7个氨基酸构成的肽残基；Z选自
‑
L
z
‑
L
j
‑
，其中，L
z
选自
‑
C(＝O)
‑
C1‑
C8亚烷基和
‑
C(＝O)
‑
(CH2CH2O)2‑6‑
CH2CH2NH
‑
，L
j
为可偶联抗体的接头；n选自0
‑
3的整数；Ab为抗体。2.根据权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，R1、R2各自独立地选自氢、氘和C1‑
C3烷基；优选地，R1、R2各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基和异丙基；优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基和异丙基，R2选自氢、氘、甲基和乙基；优选地，R1为甲基，R2为氢或甲基。3.根据权利要求1或2所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，L
11
、L
12
、L
13
各自独立地选自
‑
O
‑
、亚甲基和苯基；优选地，L
11
‑
L
12
‑
L
13
选自
‑
O
‑
CH2‑
苯基
‑
和
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的抗体
‑
药物偶联物，其中，所述氨基酸选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、瓜氨酸(Cit)和天冬氨酸(Asn)；优选地，L
p
选自由2
‑
5个选自氨基酸选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、瓜氨酸(Cit)和天冬氨酸(Asn)的氨基酸构成的肽残基；优选地，L
p
选自由2
‑
4个选自氨基酸选自苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、和亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)的氨基酸构成的肽残基；优选地，L
p
选自
‑
Val
‑
Cit
‑
、
‑
Val
‑
Ala
‑
、
‑
Gly
‑
Val
‑
Ala
‑
、
‑
Gly
‑
Val
‑
Ala
‑
Gly
‑
、
‑
Gly
‑
Lys
‑
、
‑
Gly
‑
Gly
‑
Lys
‑
、
‑
Gly
‑
Gly
‑
Lys
‑
Gly
‑
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，汪小蓓，李耀武，张来国，李德亮，陆遥，任冰涛，吴凯，王凤，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：