结合PSMA的双模式放射性示踪剂及治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及根据式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：其任选地包含螯合的放射性阳离子并且其中F任选地为

【技术实现步骤摘要】
结合PSMA的双模式放射性示踪剂及治疗剂
[0001]本申请是申请号为202080024836.9、申请日为2020年1月30日、专利技术名称为“结合PSMA的双模式放射性示踪剂及治疗剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及根据式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0003][0004]其包含螯合的放射性阳离子或者其中F任选地为
18
F。本专利技术亦涉及在合成期间防止外消旋化的合成所述化合物的方法。
[0005]在本说明书中，引用了包括专利申请和制造商手册在内的许多文件。尽管不认为这些文件的公开内容与本专利技术的专利性相关，但在此通过引用的方式整体并入。更具体而言，所有引用文件均通过引用的方式并入，其并入程度如同每个单独的文件均具体且独立地被指示通过引用的方式并入一般。
[0006]前列腺癌
[0007]近几十年，前列腺癌(PCa)仍然是男性最常见的恶性疾病，发生率高，生存率低。由于在前列腺癌中的过表达，前列腺特异性膜抗原(PSMA)或谷氨酸羧肽酶II(GCP II)已证实了其作为开发用于PCa的腔内放射疗法(endoradiotherapy)和成像的高灵敏放射性标记剂的优良靶标的合格性。前列腺特异性膜抗原为一种胞外水解酶，其催化中心包含两个锌(II)离子与一个桥连氢氧基配体。虽然它在转移性和激素难治性前列腺癌中高度上调，但其在肾脏、唾液腺、小肠、脑中的生理表达以及在健康的前列腺组织中较低程度的生理表达亦有报道。在肠中，PSMA通过将蝶酰基聚
‑
γ
‑
谷氨酸盐转化成蝶酰谷氨酸盐(叶酸盐)来促进叶酸的吸收。在脑中，其将N
‑
乙酰基
‑
L天冬氨酰基
‑
L
‑
谷氨酸盐(NAAG)水解成N
‑
乙酰基
‑
L
‑
天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
[0008]前列腺特异性膜抗原(PSMA)
[0009]前列腺特异性膜抗原(PSMA)为一种II型跨膜糖蛋白，其在前列腺癌上皮细胞上高度过表达。尽管其名为前列腺特异型膜抗原，但PSMA亦不同程度地在多种非前列腺癌的新血管系统中表达。在证实PSMA表达的最常见的非前列腺癌中包括乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和肾细胞癌。
[0010]PSMA靶向分子的一般必要结构包括这样的结合单元，其包含与P1
’
谷氨酸酯部分连接的锌结合基团(例如尿素、次磷酸酯或氨基磷酸酯)，这保证了对PSMA的高亲和力和特
异性，并且通常进一步连接到效应子官能团。所述效应子部分柔性更高且在某种程度上耐受结构修饰。入口通道容纳有对配体结合而言很重要的另外两个突出的结构特征。第一个为精氨酸补丁(patch)，其为入口通道壁上带正电荷的区域并且是PSMA的P1位置上偏好带负电荷官能团的机理解释。这似乎是优选将带负电荷的残基并入配体
‑
支架中的原因。据我们所知，目前尚未进行关于正电荷对PSMA配体的影响的深入分析。结合之后，精氨酸侧链的协同重新定位可导致S1疏水附囊的打开，这是第二个重要结构，其已被证明可容纳几种基于脲的抑制剂的碘苄基，从而有助于其对PSMA的高亲和力。
[0011]Zhang等发现了PSMA的远端结合位点，其可用于二齿结合模式(Zhang等，Journal of the American Chemical Society 132，12711
‑
12716(2010))。所谓的芳烃结合位点是由Arg463、Arg511和Trp541的侧链形成的简单结构基序，并且是GCPII入口盖的一部分。远端抑制剂部分对芳烃结合位点的接合可导致对PSMA的抑制剂亲和力因亲合性效应而大幅增加。尽管没有可用的结合模式的晶体结构分析，但出于以此方式与PSMA相互作用的意图开发了PSMAI&T。根据Zhang等的必要特征为接头单元(在PSMA I&T的情况下为辛二酸)，其促进GCPII入口盖的开放构象并从而使芳烃结合位点的可及性成为可能。进一步显示的是，所述接头的结构组成对肿瘤靶向性和生物学活性以及对成像对比度和药代动力学有重要影响(Liu等，Bioorganic&medicinal chemistry letters 21，7013
‑
7016(2011))，所述特性对高成像质量和有效的靶向腔内放射治疗两者而言极其关键。
[0012]目前在临床环境中使用两类PSMA靶向抑制剂。一方面存在具有用于放射性核素络合的螯合单元的示踪剂，例如PSMAI&T或相关化合物。另一方面存在小分子，其包含靶向单元和效应分子。
[0013]用于选择性PSMA成像的最常用试剂是PSMA HBED
‑
CC、PSMA
‑
617和PSMA I&T，其主要用
68
Ga(88.9％β
+
，E
β+，max
＝1.89MeV，t
1/2
＝68min)标记。其中，
68
Ga
‑
PSMA
‑
HBED
‑
CC(亦称为
68
Ga
‑
PSMA
‑
11)目前被认为是用于PCa的PET成像的金标准。
[0014]18
F标记
[0015]近来，数个团体已致力于开发用于PCa诊断的新型
18
F
‑
标记的基于脲的抑制剂。与可获自商业分销的
68
Ge/
68
Ga放射性核素发生器(
68
Ge；t
1/2
＝270.8d)的放射性金属
68
Ga相比，放射性同位素
18
F
‑
氟化物(96.7％β
+
，E
β+，max
＝634keV)需要现场回旋加速器用于其生产。尽管有此限制，但是就日常操作和成像质量而言，
18
F因其半衰期更长(t1/2＝109.8min)及其正电子能量更低而呈现出显著优势。另外，有可能在回旋加速器中进行大规模生产，这将有益于更高的患者吞吐量并降低生产成本。
18
F
‑
标记的基于脲的PSMA抑制剂
18
F
‑
DCFPyl在原发性和转移性PCa的检测中显示出有前景的结果(Rowe等，Molecular Imaging and Biology，1
‑
9(2016))，并且在比较研究中优于
68
Ga
‑
PSMA
‑
HBED
‑
CC(Dietlein等，Molecular Imaging and Biology17本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.根据式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：其包含螯合的放射性阳离子或者其中F任选地为
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F。2.根据式(Va)的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐：其中：每个X独立地为OH或O
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；M为螯合的放射性阳离子或不存在；并且F任选地为
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F。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述螯合的放射性阳离子选自以下的阳离子：Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Bi、Ac、Er和Th。4.根据权利要求3的化合物，其中所述螯合的放射性阳离子为Ga。5.根据权利要求3的化合物，其中所述螯合的放射性阳离子为Lu
‑
177、Y
‑
90或Ac
‑
225。6.一种产生根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式(I)的化合物：
与式(II)的化合物：反应形成式(III)的化合物：其中PG1为tBu，PG2为Fmoc和PG3为Dde；并且反应条件包括碱的使用，其中所述碱为2,4,6
‑
三甲基吡啶或2,6
‑
二甲基吡啶；b)使式(III)的化合物在适于形成式(IV)的化合物的条件下反应：
和c)使式(IV)的化合物在适于形成化合物(V)的条件下反应：7.根据权利要求6的方法，其中化合物(II...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：慕尼黑工业大学伊萨尔河右岸医院，
类型：发明
国别省市：