一种一甲基澳瑞他汀E的晶体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种一甲基澳瑞他汀E的晶型A及其制备方法，包含该晶型A的药物组合物，以及这些晶型A在制备药物偶联物中的应用。所述晶型A纯度高，稳定性好，吸湿性低，特别适合工业化应用，解决了现有技术中无定型MMAE纯度低，稳定性差，不适合存储，用于制备偶联物时，对反应设备要求高、操作复杂等缺陷；其次，本发明专利技术提供的MMAE的晶型A的制备方法操作简单，制备的晶型纯度高，粒径分布均匀，降低了生产成本，适用于商业化的生产放大。适用于商业化的生产放大。适用于商业化的生产放大。

A crystal of monomethylorestatin E and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种一甲基澳瑞他汀E的晶体及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，尤其是涉及一种一甲基澳瑞他汀E的晶体及其制备方法，包含该晶体的药物组合物，以及这些晶型在制备药物偶联物中的应用。

技术介绍

[0002]一甲基澳瑞他汀E(简称MMAE，结构式如式(I)所示)，是一种合成的巴胺素10衍生物，具有非常有效的抗有丝分裂作用，它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，实现抗肿瘤目的。与长春花碱一样属于抗微管类药物，但是毒性大约相当于长春花碱的200倍。因为毒性太大，不能直接静脉滴注来使用，所以只能在药物偶联物(ADC药物)中发挥其杀伤力。到目前为止，已上市的ADC药物中，有由Seattle Genetics研发的本妥昔单抗、Genentech研发的泊洛妥珠单抗、Seattle Genetics和Astellas联合研发的恩诺单抗，均采用了MMAE为细胞毒素。目前的在研的ADC(抗体药物偶联物)及PDC(多肽药物偶联物)药物中，都是以MMAE为细胞毒素进行研究。
[0003][0004]然而，目前市售的一甲基澳瑞他汀E均为无定型固体，尚未有任何文献或者专利对游离的一甲基澳瑞他汀E的晶体进行报道。由于无定型MMAE容易潮解，稳定性差，不利于长期保存；另外，无定型MMAE还存在纯度低的问题，导致使用无定型MMAE制备的药物偶联物杂质较多，后续纯化困难，影响药物偶联物的安全性和有效性。
[0005]US2015/23989、CN109200291A中使用反相液相制备的纯化的方法对MMAE进行纯化，收率低、操作复杂、成本昂贵。
[0006]因此，开发出稳定性好，纯度高，适合工业化应用的MMAE的晶型具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的之一在于提供一种高纯度的结晶形式的MMAE及其制备方法，所述MMAE具有如式(I)所示的结构。
[0008]首先，本专利技术提供了一种MMAE的新晶型，本专利技术将其命名为晶型A；具体的，本专利技术提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其中，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.8
°±
0.2
°
、9.3
°±
0.2
°
、9.9
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
处具有特征峰，
[0009][0010]进一步优选地，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
和16.3
°±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰，更优选地，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
和16.3
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处或四处具有衍射峰。
[0011]更进一步的，式(I)所示化合物的晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
和16.3
°±
0.2
°
处具有衍射峰。
[0012]更进一步的，本专利技术所述的式(I)所示化合物的晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为：3.8
°±
0.2
°
、9.3
°±
0.2
°
、9.9
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、15.1
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、18.4
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
、23.0
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0013]根据本专利技术的一个具体且优选地方面，所述的式(I)所示化合物的晶型A，其具有与图1或2所示的实质上相同的X
‑
射线粉末衍射图谱。进一步的，该X
‑
射线粉末衍射图谱中显示了至少14个衍射峰，这些衍射峰的位置和强度如图1或2所示，其中峰位置在
±
0.2
°
范围内变化，峰强度根据具体检测条件可适当变化。
[0014]优选地，所述式(I)所示化合物的晶型A以差示扫描量热(DSC)法测定的图谱中显示于112.81℃
±
2℃处有一个吸热峰，其中所述的DSC图谱如图3所示。
[0015]进一步的，本专利技术所述的式(I)所示化合物的晶型A含有0
‑
5％(w/w)的水；优选的，所述晶型A含有1
‑
3％(w/w)的水。
[0016]本专利技术第二方面，提供了一种式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，包括以下步骤：
[0017]A)将式(I)所示化合物加入到第一溶剂中，搅拌溶解，任选的加入水，得到第一混合体系；
[0018]B)搅拌第一混合体系，然后将第二溶剂加入到第一混合体系中，得到第二混合体系；优选地，所述搅拌第一混合体系是在温度为
‑
10
‑
10℃条件下进行；
[0019]C)搅拌第二混合体系，然后将第三溶剂加入到第二混合体系中，得到第三混合体系；优选地，所述搅拌第二混合体系是在温度为
‑
10
‑
10℃条件下进行；
[0020]D)搅拌第三混合体系，析出固体，即得；优选地，所述搅拌第三混合体系是在温度为
‑
10
‑
10℃条件下进行。
[0021]上述方法中，优选地，步骤A)所述第一溶剂选自酯类、异丙醇、DMF或其任意组合；更优选的，所述酯类包括甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或其任意组合。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.8
°±
0.2
°
、9.3
°±
0.2
°
、9.9
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
处具有特征峰，2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
和16.3
°±
0.2
°
中的一处或多处具有衍射峰；优选的，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
和16.3
°±
0.2
°
中的一处或两处或三处或四处具有衍射峰；更优选的，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱还在2θ值为10.8
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
和16.3
°±
0.2
°
处具有衍射峰。3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为：3.8
°±
0.2
°
、9.3
°±
0.2
°
、9.9
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、11.9
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、15.1
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、16.3
°±
0.2
°
、18.4
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、21.6
°±
0.2
°
、23.0
°±
0.2
°
处具有衍射峰。4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有与图1或图2所示的实质上相同的X
‑
射线粉末...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛声飞，邵军，潘昌明，沙飞，王贵涛，黄保华，
申请(专利权)人：同宜医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：