配体偶联物及其应用制造技术

一种配体偶联物，一种包含该配体偶联物的试剂盒，以及一种治疗能受益于T

【技术实现步骤摘要】
配体偶联物及其应用


[0001]本申请涉及癌症治疗和免疫调节领域。更具体地，本申请涉及一种配体偶联物，一种包含该配体偶联物的试剂盒，以及一种治疗能受益于T
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效应细胞激动的疾病的方法。

技术介绍

[0002]OX40(也称“CD134”或“TNFRSF4”)是一类重要的T细胞共刺激分子，为肿瘤坏死因子受体(TNF)超家族中的一员。OX40的配体OX40L(又称CD252)通常以三聚体的形式和3个OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NF
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κB、PI3K以及AKT等信号通路，持续激活这些下游信号可以刺激细胞因子的产生，从而增强效应T细胞的杀伤能力。已有相当多的抗OX40抗体被开发出来以用于治疗癌症和调节免疫。
[0003]TLR9(Toll样受体9)是Toll样受体家族成员之一，主要在树突细胞(DCS)和B细胞上表达，是肿瘤治疗中十分有前景的靶点之一。TLR9自然识别的配体是细菌DNA中含有非甲基化CpG的序列。天然的和人工合成的CpG寡脱氧核苷酸(ODN)能以TLR9依赖的方式刺激机体固有免本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用(1)双配体或多配体偶联物或其药学上可接受的盐和(2)T
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效应细胞激动剂，其中所述双配体或多配体偶联物具有与配体部分连接的有效载荷，所述有效载荷是免疫刺激序列，所述疾病是能受益于T
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效应细胞激动的疾病。2.根据权利要求1所述的方法，所述双配体或多配体偶联物或其药学上可接受的盐能够与T
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效应细胞激动剂产生协同作用。3.根据权利要求1或2所述的方法，所述双配体或多配体偶联物或其药学上可接受的盐能够上调T
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效应细胞激动剂的靶点的表达。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述有效载荷为TLR9激动剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述TLR9激动剂是寡核苷酸。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述TLR9激动剂为含有1个或多个非甲基化的CpG基序的CpG寡核苷酸。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述CpG寡核苷酸包含SEQ ID NO:1
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11所示的核苷酸中的任一条核苷酸序列。8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述CpG寡核苷酸包含SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，所述双配体或多配体偶联物的所述配体部分与细胞表面分子结合。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，所述双配体或多配体部分分别与不同的细胞表面分子结合。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述细胞表面分子在癌细胞中高表达。12.根据权利要求9
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11中任一项所述的方法，其中所述细胞表面分子分别为FOLR1和PSMA。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述双配体或多配体直接连接或者通过间隔区连接；优选的，所述间隔区为1个氨基酸、2个氨基酸或3个氨基酸；优选的，所述间隔区为半胱氨酸、赖氨酸、半胱氨酸
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赖氨酸、赖氨酸
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赖氨酸、缬氨酸
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瓜氨酸、苯丙氨酸
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赖氨酸、缬氨酸
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赖氨酸、半胱氨酸
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谷氨酸、天冬氨酸
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天冬氨酸、天冬氨酸
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天冬氨酸
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赖氨酸或赖氨酸
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半胱氨酸
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赖氨酸，可选的，所述间隔区中的氨基酸中的羧酸被酰胺化。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中所述配体部分具有以下结构：15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述配体部分与有效载荷直接连接或通过连接子连接；优选的，通过click反应完成所述连接；优选的，所述配体部分通过巯基
与所述有效载荷连接。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述连接子包含以下结构：
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S
‑
、
‑
S
‑
(CH2)6‑
O
‑
、
‑
S
‑
(CH2)6‑
O
‑
P(＝S)(OH)
‑
或
‑
S
‑
(CH2)6‑
O
‑
P(＝S)(OH)
‑
O
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。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中所述配体偶联物具有以下结构：
18.根据权利要求1
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17中任一项所述的方法，其中所述T
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效应细胞激动剂是抗体。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述T
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效应细胞激动剂是抗OX40抗体或其抗原结合片段。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗OX40抗体选自BioXCell的BE0031、信达生物的IBI101、恒瑞医药的SHR
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1806、科望生物的ES102、百时美施贵宝的BMS
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986178、辉瑞的PF
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04518600、艾伯维的ABBV
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368或祐和生物的TH002，优选的，所述抗OX40抗体选自BioXCell的BE0031。21.根据权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中所述配体偶联物或其药学上可接受的盐和所述T
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效应细胞激动剂被同时施用。22.根据权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中施用所述配体偶联物或其药学上可接受的盐之后一段时间，再施用所述T
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效应细胞激动剂，优选的，所述一段时间是1分钟到3天。23.根据权利要求1
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22中任一项所述的方法，其中施用所述T
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效应细胞激动剂之后一段时间，再施用所述配体偶联物或其药学上可接受的盐，优选的，所述一段时间是1分钟到3天。24.根据权利要求1
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23中任一项所述的方法，其中所述配体偶联物或其药学上可接受的盐通过静脉注射的方式施用。25.根据权利要求1
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24中任一项所述的方法，其中所述T
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效应细胞激动剂通过腹腔施用、静脉施用或皮下施用，优选的，通过腹腔注射施用。26.根据权利要求1
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25中任一项所述的方法，其中所述配体偶联物或其药学上可接受的盐的施用频次为每周一次、每周两次、每周三次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次；优选的所述施用频次为每周一次；优选的所述施用频次为每周两次。27.根据权利要求1
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26中任一项所述的方法，其中所述T
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效应细胞激动剂的施用频次为每周一次、每周两次、每周三次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次；优选的所述施用频次为每周一次；优选的所述施用频次为每周两次。28.根据权利要求1
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27中任一项所述的方法，其中所述配体偶联物或其药学上可接受的盐的施用频次为每周两次；且所述T
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效应细胞激动剂的施用频次为每周两次。29.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法，其中所述配体偶联物或其药学上可接受的盐以每次1
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400mg的剂量进行施用。30.根据权利要求1
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29中任一项所述的方法，其中所述配体偶联物或其药学上可接受的盐的施用剂量随治疗过程逐渐减少。31.根据权利要求1
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30中任一项所述的方法，其中所述T
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效应细胞激动剂以每次1
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600mg的剂量进行施用。32.根据权利要求1
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31中任一项所述的方法，其中所述T
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效应细胞激动剂的施用剂量随治疗过程逐渐减少。33.根据权利要求1
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32中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，优选的，所述受试者是人。34.根据权利要求1
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33中任一项所述的方法，其中所述能受益于T
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效应细胞激动剂的疾病是癌症或免疫性疾病。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自下组：肝癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、结直肠癌、食道癌、肺癌、肾癌、白血病、卵巢癌、胃癌、子宫癌、子宫内膜癌、结肠癌、睾丸癌、皮肤癌、前列腺癌、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述免疫性疾病选自下组：结缔组织病、系统性硬化症、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。37.一种试剂盒，其包含(1)双配体或多配体偶联物或其药学上可接受的盐和(2)T
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄保华，谭巍，王贵涛，邵军，顾龙军，戴益思，钱刚，
申请(专利权)人：同宜医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：