抗CLDN-18.2抗体药物偶联物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了与CLDN

【技术实现步骤摘要】
抗CLDN
‑
18.2抗体药物偶联物及其用途


[0001]本专利技术提供了与CLDN
‑
18.2特异性结合的抗CLDN
‑
18.2抗体药物偶联物和包含其的组合物。还提供了使用本专利技术的抗体药物偶联物的方法和用途。

技术介绍

[0002]胃癌是全世界范围内发病率最高的癌症之一。据世界卫生组织癌控项目的统计数据，全球每年死于癌症的患者高达700万，其中死于胃癌的患者占70万例。与常规的胃癌治疗方案相比，基于抗体的治疗方案由于具有高特异性和低副作用，具有深远的应用前景。
[0003]Claudin，又称CLDN，是一类建立细胞旁屏障并控制细胞间分子流动的细胞表面蛋白家族，目前已发现至少有26种。Claudin蛋白家族成员是紧密连接的重要结构成分，在保持上皮细胞极性、控制细胞旁扩散、以及调控细胞生长分化方面起到重要作用。Claudin分子跨细胞膜四次，N端和C端均落在细胞质中。不同的Claudin成员在不同组织中表达，且其功能的改变与癌症形成相关联。Claudin 1、Claudin 18本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式(I
‑
1)所示的抗CLDN
‑
18.2抗体药物偶联物(ADC)或其药学上可接受的盐：Ab
‑
(L
‑
D)m
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
式(I
‑
1)其中，L是接头单元；D为具有细胞毒性的小分子药物；m表示偶联于Ab的L
‑
D单元的平均数，且m选自1
‑
8，优选2
‑
7，更优选2
‑
5；Ab为抗CLDN
‑
18.2抗体或其抗原结合片段，其包含(I)重链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:72所示的HCDR1和HCDR2，和如SEQ ID NO:73或3所示的HCDR3；和轻链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(II)重链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(III)重链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:40和SEQ ID NO:12所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(IV)重链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:40和SEQ ID NO:12所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(V)重链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:74所示的HCDR1和HCDR2，和如SEQ ID NO:30或75所示的HCDR3；和轻链可变区，其包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。2.如权利要求1所述的抗CLDN
‑
18.2抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述小分子药物D为单甲基澳瑞他汀(monomethyl auristatin)或美登素(maytansine)类生物碱；优选地，所述单甲基澳瑞他汀为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)或单甲基澳瑞他汀F(MMAF)，且所述美登素类为N2'
‑
脱乙酰基
‑
N2'
‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)
‑
美登素(DM1)，N2'
‑
脱乙酰基
‑
N2'
‑
(4
‑
巯基
‑1‑
氧代戊基)
‑
美登素(DM3)或N2'
‑
脱乙酰基
‑
N2'
‑
(4
‑
巯基
‑4‑
甲基
‑1‑
氧代戊基)
‑
美登素(DM4)。3.如权利要求1所述的抗CLDN
‑
18.2抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述L选自N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(2
‑
吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)、N
‑
琥珀酰亚胺基(4
‑
碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(SMCC)、6
‑
马来酰亚氨基己酰基(MC)、马来酰亚氨基丙酰基(MP)、缬氨酸
‑
瓜氨酸(VC)、丙氨酸
‑
苯丙氨酸(ala
‑
phe)、对氨基苄氧羰基(PAB)和MC
‑
VC
‑
PAB；优选地，所述L为6
‑
马来酰亚氨基己酰基(MC)或MC
‑
VC
‑
PAB。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的抗CLDN
‑
18.2抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述抗CLDN
‑
18.2抗体药物偶联物如下式所示：
或其中m和Ab如权利要求1所定义。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的抗CLDN
‑
18.2抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中所述抗CLDN
‑
18.2抗体或其抗原结合片段包含：(I)氨基酸序列如SEQ ID NO:55、57、82或83所示或与其任一者具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:56所示或与其具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的轻链可变区；或(II)氨基酸序列如SEQ ID NO:60、76或78所示或与其任一者具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:61所示或与其具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的轻链可变区；或(III)氨基酸序列如SEQ ID NO:76所示或与其...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄国锋，陈思，耿敬波，张静，符策雄，刘洪川，周岳华，姚盛，冯辉，
申请(专利权)人：苏州君盟生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：