抗CLDN-18.2抗体药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供抗CLDN

【技术实现步骤摘要】
抗CLDN
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18.2抗体药物组合物及其用途


[0001]本专利技术涉及治疗性药物组合物领域，具体涉及抗CLDN
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18.2抗体药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]胃癌是全世界范围内发病率最高的癌症之一。据世界卫生组织癌控项目的统计数据，全球每年死于癌症的患者高达700万，其中死于胃癌的患者占70万例。与常规的胃癌治疗方案相比，基于抗体的治疗方案由于具有高特异性和低副作用，具有深远的应用前景。
[0003]Claudin，又称CLDN，是一类建立细胞旁屏障并控制细胞间分子流动的细胞表面蛋白家族，目前已发现至少有26种。Claudin蛋白家族成员是紧密连接的重要结构成分，在保持上皮细胞极性、控制细胞旁扩散、以及调控细胞生长分化方面起到重要作用。Claudin分子跨细胞膜四次，N端和C端均落在细胞质中。不同的Claudin成员在不同组织中表达，且其功能的改变与癌症形成相关联。Claudin 1、Claudin 18和Claudin 10的表达水平变化分别与肠癌、胃癌和肝细胞癌相关。
[0004]Claudin 18(CLDN18)有两种选择性剪接变异体CLDN
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18.1和CLDN
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18.2。Claudin 18.1(CLDN
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18.1)选择性地在正常肺和胃上皮中表达。Claudin 18.2(CLDN
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18.2)在正常胃上皮短寿细胞中呈现微量表达，但在肿瘤细胞中，Claudin 18.2在多种癌症类型中均呈现强烈表达，如75％的胃癌患者高表达Claudin 18.2，50％的胰腺癌患者高表达Claudin 18.2，30％的食管癌患者高表达Claudin 18.2，在肺癌等中也有高表达。
[0005]抗CLDN
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18.2抗体在用于受试者之前必须预先制备成抗体制剂，并经过贮存及运输的过程。而抗体在贮存及运输过程中可能会发生多聚或修饰改变、活性降低等变化，这些变化会使受试者出现免疫毒性或效用降低，因此需要一种适合药物长期贮存和运输的稳定制剂，以保证抗体到达受试者体内前仍具有其治疗所需的生物活性，而目前市场上尚无最适合本文中所述抗CLDN
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18.2抗体的稳定制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供的药物组合物是一种含有与CLDN
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18.2特异性结合的抗体的高稳定性药物组合物。特别地，本专利技术通过选择适当的缓冲体系和pH，优化稳定剂和表面活性剂，并进行了配伍稳定性研究以及抗体的体外结合活性、ADCC效应和CDC效应的研究，开发得到的高浓度抗体制剂长期稳定、无聚集、粘度低。
[0007]在一个方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含：
[0008](1)缓冲液；和
[0009](2)抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；
[0010]其中所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，和氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
[0011]在一些实施方式中，如前文所述的药物组合物中，所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段的浓度为约2～200mg/mL，优选为约10～100mg/mL，更优选为约20～60mg/mL。
[0012]在一些实施方式中，如前文所述的药物组合物的pH为约5.0～7.0，优选为约5.0～6.0，更优选为约5.4～5.6。
[0013]在一些实施方式中，如前文所述的药物组合物的渗透压在250～350mOsm/kg的范围内。
[0014]在一些实施方式中，如前文所述的药物组合物中，所述缓冲液选自醋酸缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中的一种或多种；优选地，所述缓冲液为组氨酸缓冲液，所述组氨酸缓冲液选自组氨酸
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组氨酸盐酸盐缓冲液或组氨酸
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组氨酸醋酸盐缓冲液；优选地，所述缓冲液的浓度为约5～50mM；更优选地，所述缓冲液的浓度为约10～30mM；优选地，所述缓冲液的pH为约5.0～7.0，更优选为约5.0～6.0，更优选为约5.4～5.6。
[0015]在一些实施方式中，如前文所述的药物组合物还包括稳定剂，所述稳定剂选自精氨酸、精氨酸盐、氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖、甘氨酸和海藻糖中的一种或多种；优选地，所述稳定剂的浓度为约100～300mM，优选为约120～280mM，更优选为约130～250mM。
[0016]在一些实施方式中，如前文所述的药物组合物中，所述稳定剂为选自以下(1)至(6)中的任一项：
[0017](1)海藻糖，浓度约120～280mM，优选地，其浓度为约200～260mM；优选地，所述海藻糖为二水海藻糖；或
[0018](2)蔗糖，浓度约120～280mM，优选地，其浓度为约200～260mM；或
[0019](3)精氨酸或精氨酸盐，浓度约120～280mM，优选地，其浓度为约120～160mM；优选地，所述精氨酸盐为盐酸精氨酸；或
[0020](4)氯化钠和甘露醇的组合，氯化钠的浓度约20～80mM，甘露醇的浓度约100～180mM；优选地，氯化钠的浓度约30～70mM，甘露醇的浓度约120～160mM；或
[0021](5)氯化钠和蔗糖的组合，氯化钠的浓度约20～80mM，蔗糖的浓度约100～180mM；优选地，氯化钠的浓度约30～70mM，蔗糖的浓度约120～160mM；或
[0022](6)盐酸精氨酸和蔗糖的组合，盐酸精氨酸的浓度约20～80mM，蔗糖的浓度约100～180mM；优选地，盐酸精氨酸的浓度约30～70mM，蔗糖的浓度约120～160mM。
[0023]在一些实施方式中，如前文所述的药物组合物还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188中的一种或多种；优选地，以w/v计算，所述表面活性剂浓度为约0.01％～0.1％，更优选地，所述表面活性剂浓度为约0.01％～0.04％。
[0024]在一些实施方式中，如前文所述的药物组合物分别包含如下(1)～(24)中任一项所示的组分：
[0025](1)(a)约10～100mg/mL的所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mM醋酸缓冲液，pH为约5.0～7.0；(c)约30～70mM的氯化钠，约100～180mM的甘露醇；以及(d)约0.01％～0.1％的聚山梨醇酯80；或
[0026](2)(a)约10～100mg/mL的所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含：(1)缓冲液；和(2)抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；其中所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列分别如SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，和氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段的浓度为约2～200mg/mL，优选为约10～100mg/mL，更优选为约20～60mg/mL。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中该药物组合物的pH为约5.0～7.0，优选为约5.0～6.0，更优选为约5.4～5.6。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中该药物组合物的渗透压在250～350mOsm/kg的范围内。5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲液选自醋酸缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液和磷酸盐缓冲液中的一种或多种；优选地，所述缓冲液为组氨酸缓冲液，所述组氨酸缓冲液选自组氨酸
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组氨酸盐酸盐缓冲液或组氨酸
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组氨酸醋酸盐缓冲液；优选地，所述缓冲液的浓度为约5～50mM；更优选地，所述缓冲液的浓度为约10～30mM；优选地，所述缓冲液的pH为约5.0～7.0，更优选为约5.0～6.0，更优选为约5.4～5.6。6.如权利要求1
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5任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括稳定剂，所述稳定剂选自精氨酸、精氨酸盐、氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖、甘氨酸和海藻糖中的一种或多种；优选地，所述稳定剂的浓度为约100～300mM，优选为约120～280mM，更优选为约130～250mM。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述稳定剂为选自以下(1)至(6)中的任一项：(1)海藻糖，浓度约120～280mM，优选地，其浓度为约200～260mM；优选地，所述海藻糖为二水海藻糖；或(2)蔗糖，浓度约120～280mM，优选地，其浓度为约200～260mM；或(3)精氨酸或精氨酸盐，浓度约120～280mM，优选地，其浓度为约120～160mM；优选地，所述精氨酸盐为盐酸精氨酸；或(4)氯化钠和甘露醇的组合，氯化钠的浓度约20～80mM，甘露醇的浓度约100～180mM；优选地，氯化钠的浓度约30～70mM，甘露醇的浓度约120～160mM；或(5)氯化钠和蔗糖的组合，氯化钠的浓度约20～80mM，蔗糖的浓度约100～180mM；优选地，氯化钠的浓度约30～70mM，蔗糖的浓度约120～160mM；或(6)盐酸精氨酸和蔗糖的组合，盐酸精氨酸的浓度约20～80mM，蔗糖的浓度约100～180mM；优选地，氯化钠的浓度约30～70mM，蔗糖的浓度约120～160mM。8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和泊洛沙姆188中的一种或多种；优选地，以w/v计算，所述表面活性剂浓度为约0.01％～0.1％，更优选地，所述表面活性剂浓度为约0.01％～0.04％。9.如权利要求1
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8中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8
所示的重链可变区。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9所示的轻链氨基酸序列，和如SEQ ID NO:10所示的重链氨基酸序列。11.如权利要求1
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10中任一项所述的药物组合物，其分别包含如下述(1)～(24)中任一项所示的组分：(1)(a)约10～100mg/mL的所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mM醋酸缓冲液，pH为约5.0～7.0；(c)约30～70mM的氯化钠，约100～180mM的甘露醇；以及(d)约0.01％～0.1％的聚山梨醇酯80；或(2)(a)约10～100mg/mL的所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mM组氨酸缓冲液，pH为约5.0～7.0；(c)约30～70mM的氯化钠，约100～180mM的甘露醇；以及(d)约0.01％～0.1％的聚山梨醇酯80；或(3)(a)约10～100mg/mL的所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mM枸橼酸缓冲液，pH为约5.0～7.0；(c)约30～70mM的氯化钠，约100～180mM的甘露醇；以及(d)约0.01％～0.1％的聚山梨醇酯80；或(4)(a)约20～60mg/mL的所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mM组氨酸缓冲液，pH为约5.0～6.0；(c)约200～260mM的蔗糖；以及(d)约0.01％～0.04％的聚山梨醇酯80；或(5)(a)约20～60mg/mL的所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mM组氨酸缓冲液，pH为约5.0～6.0；(c)约200～260mM的二水海藻糖；以及(d)约0.01％～0.04％的聚山梨醇酯80；或(6)(a)约20～60mg/mL的所述抗CLDN
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18.2抗体或其抗原结合片段；(b)约10～30mM组氨酸缓冲液，pH为约5.0～6.0；(c)约30～70mM的氯化钠与120～160mM的蔗糖；以及(d)约0.01％～0.04％的聚山梨醇酯80；或(7)(a)约20～60mg/mL的所述抗CLD...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘沛想，刘洪川，张静，周岳华，吉丽文，
申请(专利权)人：苏州君盟生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：