用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对CD3和CD20的双特异性抗体制造技术

提供了人受试者中的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如不符合自体干细胞移植物条件的复发性和/或难治性DLBCL)的临床治疗的方法，其使用与CD3和CD20结合的双特异性抗体联合吉西他滨和奥沙利铂的护理标准方案(GemOx)进行。行。行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对CD3和CD20的双特异性抗体


[0001]本专利技术涉及靶向CD3和CD20两者的双特异性抗体，以及此类抗体联合吉西他滨(gemcitabine)和奥沙利铂(oxaliplatin)的护理标准方案(GemOx)用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，例如再发性(recurrent)和/或复发性(relapsed)(R/R)DLBCL(例如，由于年龄、PS或合并症而不符合自体造血干细胞移植物(HSCT)条件的R/R DLBCL)的用途。还提供了有利的治疗方案。

技术介绍

[0002]DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，并且标准一线疗法是R
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CHOP。对于新诊断DLBCL的总体群体，这种组合的治愈率在60％至70％之间(Sehn等人，Blood 2007；109:1867
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61)。试图改善一线治疗的结局，包括加强剂量和添加其他药剂来强化治疗方案，但未能提供足够的证据来改变护理标准。
[0003]影响一线治疗CR率、疾病复发和OS的风险因素包括在国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)或修订的IPI(R
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IPI)中：年龄>60岁，ECOG>1或KPS<60，LDH>ULN；结外疾病>1(2或以上)，以及3或4期疾病(Project等人，N Engl J Med 1993；329:987
‑
994；Sehn等人，同上)。尽管良好风险组(1
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2个IPI因素)的患者在标准一线R
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CHOP后具有80％的4年PFS，45％的不良风险(高风险)组(3
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5个IPI因素)的患者仅实现55％的4年PFS和OS(Sehn等人，同上)。
[0004]大约35％的DLBCL患者对标准前线化学免疫疗法原发性难治，或是在标准前线化学免疫疗法后复发。在该组中，长期生存的唯一选择是抢救性化疗，诸如利妥昔单抗联合DHAX(地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂)，继而用ASCT进行高剂量疗法(HDT)(Tixier等人，Hematol Oncol 2017；35:584
‑
90)。然而，仅一半R/R DLBCL患者有资格接受HDT
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ASCT，并且在有移植资格的那些患者间，有些对抢救性疗法不敏感，妨碍ASCT规程。最后，相当大比例的患者在HDT
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ASCT治疗后复发，大约45％的患者在3年内出现进展(Gisselbrecht等人，J Clin Oncol 2010；28:4184
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90)。总的来说，少于10％的R/RDLBCL患者可以期望用标准二级疗法治愈。对于在HDT
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ASCT后复发或不符合条件的患者，有姑息性治疗选项，目的是实现缓解和延长生存。然而，没有一致的黄金标准，并且患者通常将被提供非强化(例如R
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GemOx、BR)或其他姑息性干预(序贯单一药剂化疗，针对灶症状的局部放射疗法)。最近批准的CAR
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T细胞疗法仅在一小部分患者中表现出持久的响应(Locke等人，Lancet Oncol 2019；20:31
‑
42；Schuster等人，N Engl J Med 2019；380:45
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56)。然而，获得这种高度特异化干预是有限的。
[0005]鉴于受试者对目前可用治疗的功效和响应有限，特别是已复发或对目前可用治疗难治的那些受试者，需要新的和有效的疗法。
[0006]专利技术概述
[0007]本文提供了治疗患有DLBCL，例如难治性和/或复发性(R/R)DLBCL(例如，不符合自
体HSCT条件的R/R DLBCL)的人受试者的方法，其通过施用与CD3和CD20结合的双特异性抗体诸如艾可瑞妥单抗(epcoritamab)联合吉西他滨和奥沙利铂的护理标准方案(GemOx)，特别是有利的临床治疗方案进行。
[0008]在一个方面，本文提供了治疗人受试者的DLBCL的方法，该方法包括向受试者施用艾可瑞妥单抗与吉西他滨和奥沙利铂的组合，例如，该方法包括向受试者施用有效量的吉西他滨、奥沙利铂和艾可瑞妥单抗。
[0009]在一个方面，本文提供了治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向受试者施用双特异性抗体和有效量的吉西他滨和奥沙利铂，其中该双特异性抗体包含：
[0010](i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，该第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
[0011](ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，该第二抗原结合区与人CD20结合并包含VH区和VL区，其中VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，
[0012]其中双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中吉西他滨、奥沙利铂和双特异性抗体以28天周期施用。
[0013]在一些实施方案中，双特异性抗体以24mg的剂量(或约24mg的剂量)施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以48mg的剂量(或约48mg的剂量)施用。
[0014]在一个实施方案中，双特异性抗体以24mg或48mg的剂量每周施用一次(每周施用)，例如持续2.5个28天周期。在一些实施方案中，双特异性抗体在每周施用后每两周施用一次(双周施用)，例如持续六个28天周期。在一些实施方案中，双特异性抗体在双周施用后每四周施用一次，例如持续至少两个28天周期或直至疾病进展或不可接受的毒性。在进一步的实施方案中，在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用双特异性抗体的引发剂量(例如，0.16mg或约0.16mg)。在一些实施方案中，在施用引发剂量之后且施用24mg或48mg的每周剂量之前，施用双特异性抗体的中间剂量(例如，0.8mg或约0.8mg)。在一些实施方案中，引发剂量在中间剂量之前一周施用，并且中间剂量在24mg或48mg的首次每周剂量之前一周施用。
[0015]在一些实施方案中，吉西他滨以28天周期每两周施用一次，例如，持续四个28天周期。在一些实施方案中，吉西他滨以1000mg/m2的剂量施用。
[0016]在一些实施方案中，奥沙利铂以28天周期每两周施用一次，例如，持续4个28天周期。在一些实施方案中，奥沙利铂以100mg/m2的剂量施用。
[0017]在一些实施方案中，吉西他滨、奥沙利铂和双特异性抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗人受试者中的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体和有效量的吉西他滨和奥沙利铂，其中所述双特异性抗体包含：(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，所述第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，所述第二抗原结合区与人CD20结合并包含VH区和VL区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；其中所述双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中吉西他滨、奥沙利铂和所述双特异性抗体以28天周期施用。2.权利要求1的方法，其中所述双特异性抗体以24mg的剂量施用。3.权利要求1的方法，其中所述双特异性抗体以48mg的剂量施用。4.权利要求1
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3中任一项的方法，其中所述双特异性抗体每周施用一次(每周施用)。5.权利要求4的方法，其中24mg或48mg的所述每周施用进行2.5个28天周期。6.权利要求4或5的方法，其中在所述每周施用之后，所述双特异性抗体每两周施用一次(双周施用)。7.权利要求6的方法，其中所述双周施用进行六个28天周期。8.权利要求6或7的方法，其中在所述双周施用后，所述双特异性抗体每四周施用一次。9.权利要求8的方法，其中所述每四周施用一次进行至少两个28天周期。10.权利要求4
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9中任一项的方法，其中在24mg或48mg的所述每周施用之前，在所述28天周期的第1周期中施用所述双特异性抗体的引发剂量。11.权利要求10的方法，其中在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用所述引发剂量。12.权利要求10或11的方法，其中所述引发剂量是0.16mg。13.权利要求10
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12中任一项的方法，其中在施用所述引发剂量之后且施用24mg或48mg的首次每周剂量之前，施用所述双特异性抗体的中间剂量。14.权利要求13的方法，其中在第1周期的第1天施用所述引发剂量并且在第8天施用所述中间剂量，之后是在第15和22天的24mg或48mg的首次每周剂量。15.权利要求13或14的方法，其中所述中间剂量是0.8mg。16.权利要求1
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15中任一项的方法，其中每两周施用一次吉西他滨。17.权利要求16的方法，其中所述每两周施用一次吉西他滨进行四个28天周期。18.权利要求1
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17中任一项的方法，其中吉西他滨以1000mg/m2的剂量或其当量施用。19.权利要求1
‑
18中任一项的方法，其中每两周施用一次奥沙利铂。20.权利要求1
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19中任一项的方法，其中所述每两周施用一次奥沙利铂进行四个28天周期。21.权利要求1
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20中任一项的方法，其中奥沙利铂以100mg/m2的剂量施用。22.权利要求1
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21中任一项的方法，其中吉西他滨、奥沙利铂和所述双特异性抗体在同一天(例如，在第1
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4周期的第1和15天)施用。
23.权利要求1
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22中任一项的方法，其中吉西他滨、奥沙利铂和所述双特异性抗体的给药时间表如表2中所示。24.权利要求1、2和4
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23中任一项的方法，其中施用以28天周期进行，并且其中：(a)所述双特异性抗体如下施用：(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15和22天施用24mg的剂量；(ii)在第2和第3周期中，在第1、8、15和22天施用24mg的剂量；(iii)在第4
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9周期中，在第1和15天施用24mg的剂量；和(iv)在第10周期和随后的周期中，在第1天施用24mg的剂量；(b)吉西他滨在第1
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4周期的第1和15天施用；和(c)奥沙利铂在第1
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4周期的第1和15天施用。25.权利要求1和3
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23中任一项的方法，其中施用以28天周期进行，并且其中：(a)所述双特异性抗体如下施用：(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15和22天施用48mg的剂量；(ii)在第2和第3周期中，在第1、8、15和22天施用48mg的剂量；(iii)在第4
‑
9周期中，在第1和15天施用48mg的剂量；和(iv)在第10周期和随后的周期中，在第1天施用48mg的剂量；(b)吉西他滨在第1
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4周期的第1和15天施用；和(c)奥沙利铂在第1
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4周期的第1和15天施用。26.权利要求1
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25中任一项的方法，其中皮下施用所述双特异性抗体。27.权利要求1
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26中任一项的方法，其中静脉内施用吉西他滨。28.权利要求1
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27中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：健玛保，
类型：发明
国别省市：