用于治疗慢性淋巴细胞白血病的针对CD3和CD20的双特异性抗体制造技术

提供了使用与CD3和CD20结合的抗体进行受试者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的临床治疗的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗慢性淋巴细胞白血病的针对CD3和CD20的双特异性抗体


[0001]本专利技术涉及针对CD3和CD20的双特异性抗体以及这种抗体在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的用途。还提供了有利的治疗方案。

技术介绍

[0002]慢性淋巴细胞白血病(CLL)是起源于骨髓中不成熟淋巴细胞的不受控制的增殖，并且涉及在血液中循环肿瘤细胞的B细胞恶性肿瘤。CLL的特征在于克隆性CD5+CD19+CD20+CD23+B细胞在骨髓、血液和淋巴样器官诸如淋巴结和脾脏中的积累(Zenz等人,Nat Rev Cancer 2010；10:37
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50)。CLL通常是缓慢生长的癌症。CLL主要是老年人的疾病，诊断时的中位年龄为70岁。在西方国家中，CLL是成人中最常见的白血病，占美国所有白血病的大约25％至30％，估计有20,720个新病例和3,930例死亡(Siegel等人,CA Cancer J Clin2019；69:7
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34)。在世界范围内，每年约有105,000个病例，其中35,000例死亡(Global Burden of Disease Cancer,Fitzmaurice等人,JAMA Oncol 2018；4:1553
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68)。
[0003]相反，淋巴瘤起源于骨髓以外器官中淋巴细胞的不受控制的增殖。虽然在一些淋巴瘤中，骨髓也可以具有肿瘤细胞浸润。淋巴瘤细胞通常不会出现在外周血中。据观察，CLL的CD20表达低于正常外周B细胞或其他恶性NHL(Almasri等人,Am J Hematol 1992:40:259
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63；Pedersen等人,Blood 2002；99:1314
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9；Prevodnik等人,Diagn Pathol 2011；6:33；Olejniczak等人,Immunol Invest 2006；35:93
‑
114；Ginaldi等人,J Clin Pathol 1998；51:364
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9；D'Arena等人,Am J Hematol 2000；64:275
‑
81)。
[0004]大多数新诊断的CLL患者表现为无症状疾病并且可以不治疗而进行监测。对于有症状或高风险的疾病，护理标准包含细胞毒性化疗(即氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯达莫司汀(bendamustine)或瘤可宁(chlorambucil))联合抗CD20单克隆抗体(即利妥昔单抗(rituximab)或奥比妥珠单抗(obinutuzumab))(Goede等人,N Engl J Med 2014；370
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1101
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10；Hallek等人,Lancet 2010；376:1164
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74)。尽管这些化疗免疫疗法已经彻底改革了用于CLL的治疗，但作为这些高毒性和强化方案的替代，具有低毒性概况的新的药剂特别重要。
[0005]近年来，单独的或与奥比妥珠单抗联合(Khan等人,Future Oncol；2019；15(6):579
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89))的无化疗方案，诸如依鲁替尼加利妥昔单抗(Burger等人,Ann Intern Med 2015；163:461
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4)、维奈托克(venetoclax)加利妥昔单抗(Seymour等人,N Engl J Med 2018；378:1107
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20)、维奈托克加奥比妥珠单抗(Fisher等人N Engl J Med；2019；380(23):2225
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36))、依鲁替尼加维奈托克(Niemann等人,Blood 2019；134:4292；Tam等人,2019ASH年会；2019年12月7至10日；Orlando,FL.Abstract 35.bit.ly/2RvawBV)，以及阿卡替尼(acalabrutinib)，在新诊断的和复发性/难治性CLL两者中显示出有希望的结果。尽管有这些优势，但在干细胞移植的积极疗法之外，CLL仍然是不可治愈的疾病。特别是从依鲁替尼和维奈托克的组合中具有早期复发的患者，或对靶向疗法不耐受的患者，造成了显著的未
满足医疗需求。总的来说，CLL患者，特别是那些在接受依鲁替尼或维奈托克治疗时已经早期复发的患者，或对靶向疗法不耐受的患者，具有非常有限的选择。
[0006]CLL患者，例如，那些在目前可用的疗法后已复发或对目前可用的疗法不耐受的患者的治疗选择仍未得到满足。
[0007]专利技术概述
[0008]本文提供了通过施用与CD3和CD20结合的双特异性抗体治疗患有CLL的人受试者的方法，以及特别是有利的临床治疗方案。
[0009]在一个方面，本文提供了在人受试者中治疗CLL(例如复发性和/或难治性CLL)的方法，该方法包括向受试者施用(例如，皮下)有效量的双特异性抗体(例如，艾可瑞妥单抗(epcoritamab))，该双特异性抗体包含：
[0010](i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，该第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并且包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
[0011](ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，该第二抗原结合区与人CD20结合并且包含VH区和VL区，其中VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列。
[0012]其中双特异性抗体在28天周期中以12
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60mg范围的剂量施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以12mg、24mg、48mg或60mg的剂量(或约12mg、24mg、48mg或60mg的剂量)施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以12mg的剂量(或约12mg的剂量)施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以24mg的剂量(或约24mg的剂量)施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以48mg的剂量(或约48mg的剂量)施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以60mg的剂量(或约60mg的剂量)施用。
[0013]在一些实施方案中，双特异性抗体每周施用一次，例如，持续2.5个28天周期(即周期1的第15和22天，以及周期2
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3的第1、8、15和22天)。在一些实施方案中，双特异性抗体在每周施用后每两周施用一次，例如，持续6个28天周期。在一些实施方案中，双特异性抗体在两周施用一次后每四周施用一次。在另一个实施方案中，在施用24mg或48mg的每周剂量之前两周，施用双特异性抗体的引发剂量(例如0.05
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在人受试者中治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体，所述双特异性抗体包含：(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，所述第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并且包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，所述第二抗原结合区与人CD20结合并且包含VH区和VL区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；其中在28天周期中以12
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60mg范围的剂量施用所述双特异性抗体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体以24mg的剂量施用。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体以48mg的剂量施用。4.根据权利要求1
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3任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体每周施用一次(每周施用)。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述每周施用进行2.5个28天周期。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中在所述每周施用之后，所述双特异性抗体每两周施用一次(每两周施用)。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述每两周施用进行6个28天周期。8.根据权利要求6或7所述的方法，其中在所述每两周施用之后，所述双特异性抗体每四周施用一次。9.根据权利要求4
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8任一项所述的方法，其中在施用12
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60mg的首次每周剂量之前，在28天周期的周期1中施用所述双特异性抗体的引发剂量。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述引发剂量在施用所述12
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60mg的首次每周剂量之前两周施用。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述引发剂量在0.05
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0.35mg的范围内。12.根据权利要求9
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11任一项所述的方法，其中所述引发剂量是0.16mg或约0.16mg。13.根据权利要求9
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12任一项所述的方法，其中在施用所述引发剂量之后且施用所述12
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60mg的首次每周剂量之前，施用所述双特异性抗体的中间剂量。14.根据权利要求13所述的方法，其中在周期1的第1天施用所述引发剂量并且在第8天施用所述中间剂量，之后是在第15和22天的所述12
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60mg的首次每周剂量。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述中间剂量在0.6
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1.2mg的范围内。16.根据权利要求13
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15任一项所述的方法，其中所述中间剂量是0.8mg或约0.8mg。17.根据权利要求13
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16任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体以28天周期施用，其中：a)在周期1中，在第1天施用引发剂量，在第8天施用中间剂量，并且在第15和22天施用12
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60mg的全剂量；b)在周期2
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3中，在第1、8、15和22天施用12
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60mg的全剂量；c)在周期4
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9中，在第1和15天施用12
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60mg的全剂量；和d)在周期10及随后的周期中，在第1天施用12
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60mg的全剂量。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述全剂量是24mg或约24mg。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述全剂量是48mg或约48mg。20.根据权利要求1
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19任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体在皮下施用。21.根据权利要求1
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20任一项所述的方法，其中所述CLL是复发性和/或难治性CLL。22.根据权利要求1
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21任一项所述的方法，其中所述受试者对BTK抑制剂不耐受。23.根据权利要求1
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22任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受至少两种既往抗赘生疗法线。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少两种既往抗赘生疗法的至少一种包括用BTK抑制剂治疗。25.根据权利要求1
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24任一项所述的方法，其中所述CLL对BTK抑制剂是难治性的...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：健玛保，
类型：发明
国别省市：