用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对CD3和CD20的双特异性抗体制造技术

提供了使用与CD3和CD20结合的双特异性抗体联合R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对CD3和CD20的双特异性抗体


[0001]本专利技术涉及靶向CD3和CD20两者的双特异性抗体，以及此类抗体联合标准护理R
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CHOP(利妥昔单抗(rituximab)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、泼尼松龙(prednisolone))方案用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)例如先前未治疗的高风险DLBCL的用途。还提供了有利的治疗方案。

技术介绍

[0002]DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，并且标准一线疗法是R
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CHOP。对于新诊断DLBCL的总体群体，这种组合的治愈率在60％至70％之间(Sehn等人，Blood 2007；109:1867
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61)。试图改善一线疗法的结果，包括加强剂量和添加其他药剂来强化治疗该方案，未能提供足够的证据来改变标准护理。
[0003]在国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)或修订的IPI(R
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IPI)中包括影响一线治疗的CR率、疾病复发和OS的风险因素：年龄>60岁，ECOG>1或KPS<60，LDH>ULN；结外疾病>1(2或以上)，以及3或4期疾病(Project等人，N Engl J Med 1993；329:987
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994；Sehn等人，同上)。尽管良好风险组(1
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2个IPI因素)中的患者在标准一线R
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CHOP后具有80％的4年PFS，45％的不良风险(高风险)组(3
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5个IPI因素)中的患者仅实现55％的4年PFS和OS(Sehn等人，同上)。
[0004]鉴于较差风险的受试者对目前可用治疗的功效和长期响应有限，需要新的和有效的治疗。
[0005]专利技术概述
[0006]本文提供了通过施用与CD3和CD20结合的双特异性抗体联合标准护理R
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CHOP方案，特别是有利的临床治疗方案，治疗患有DLBCL，例如先前未治疗的DLBCL(例如，具有高风险特征(例如，IPI或R
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IPI≥3)的DLBCL)的人受试者的方法。
[0007]在一个方面，本文提供了治疗人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向受试者施用艾可瑞妥单抗(epcoritamab)与R
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CHOP的组合，例如，该方法包括向受试者施用有效量的(a)利妥昔单抗、(b)环磷酰胺、(c)多柔比星、(d)长春新碱、(e)泼尼松，和(f)艾可瑞妥单抗。
[0008]在一个方面，本文提供了治疗人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向受试者施用双特异性抗体和有效量的(a)利妥昔单抗、(b)环磷酰胺、(c)多柔比星、(d)长春新碱、(e)泼尼松，其中该双特异性抗体包含：
[0009](i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，该第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
[0010](ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，该第二抗原结合区与人CD20结合并包含
VH区和VL区，其中VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；
[0011]其中双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和双特异性抗体以21天周期施用。
[0012]在一些实施方案中，双特异性抗体以24mg的剂量(或约24mg的剂量)施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以48mg的剂量(或约48mg的剂量)施用。
[0013]在一个实施方案中，双特异性抗体以24mg或48mg的剂量每周施用一次(每周施用/剂量)，例如，持续三又三分之一个21天周期(即第一周期的第15天和第2至第4周期的第1、8和15天)。在一些实施方案中，双特异性抗体在每周施用后每三周施用一次，例如，持续两个或四个21天周期。在一些实施方案中，双特异性抗体在每三周施用一次之后以28天周期每四周施用一次，例如，持续从R
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CHOP开始起(即，从第1周期起)长达一年的用所述双特异性抗体治疗的总持续时间。在进一步的实施方案中，在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用引发剂量(例如，0.16mg或约0.16mg)的双特异性抗体。在一些实施方案中，在施用引发剂量之后且在施用24mg或48mg的每周剂量之前，施用中间剂量(例如0.8mg或约0.8mg)的双特异性抗体。在一些实施方案中，引发剂量在中间剂量前一周施用，并且中间剂量在24mg或48mg的首次每周剂量前一周施用。
[0014]在一些实施方案中，利妥昔单抗以21天周期每三周施用一次，例如，持续六个或八个21天周期。在一些实施方案中，利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用。
[0015]在一些实施方案中，环磷酰胺以21天周期每三周施用一次，例如，持续六个或八个21天周期。在一些实施方案中，环磷酰胺以750mg/m2的剂量施用。
[0016]在一些实施方案中，多柔比星以21天周期每三周施用一次，例如，持续六个或八个21天周期。在一些实施方案中，多柔比星以50mg/m2的剂量施用。
[0017]在一些实施方案中，长春新碱以21天周期每三周施用一次，例如，持续六个或八个21天周期。在一些实施方案中，长春新碱以1.4mg/m2的剂量施用。
[0018]在一些实施方案中，泼尼松从21天周期的第1天到第5天每天施用一次，例如，持续六个或八个21天周期。在一些实施方案中，泼尼松以100mg/天的剂量施用。
[0019]在一些实施方案中，利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和双特异性抗体在同一天(例如，在第1至第6周期的第1天或第1至第8周期的第1天)施用，例如，如表2所示。
[0020]在一些实施方案中，施用以21天周期进行，其中
[0021](a)双特异性抗体如下施用：
[0022](i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；
[0023](ii)在第2至第4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
[0024](iii)在第5和第6周期中，在第1天施用24mg的剂量；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体和有效量的(a)利妥昔单抗、(b)环磷酰胺、(c)多柔比星、(d)长春新碱、和(e)泼尼松，其中所述双特异性抗体包含：(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，所述第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，所述第二抗原结合区与人CD20结合并包含VH区和VL区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；其中所述双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和所述双特异性抗体以21天周期施用。2.权利要求1的方法，其中所述双特异性抗体以24mg的剂量施用。3.权利要求1的方法，其中所述双特异性抗体以48mg的剂量施用。4.权利要求1
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3中任一项的方法，其中所述双特异性抗体每周施用一次(每周施用)。5.权利要求4的方法，其中所述24mg或48mg的每周施用进行三又三分之一个21天周期。6.权利要求4或5的方法，其中在所述每周施用之后，所述双特异性抗体每三周施用一次。7.权利要求6的方法，其中所述每三周施用一次进行两个或四个21天周期。8.权利要求7的方法，其中在所述每三周施用一次后，所述双特异性抗体以28天周期每四周施用一次。9.权利要求8的方法，其中所述每四周施用一次进行长达一年的用所述双特异性抗体治疗的总持续时间。10.权利要求4
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9中任一项的方法，其中在所述24mg或48mg的每周施用之前，在所述21天周期的第1周期中施用引发剂量的所述双特异性抗体。11.权利要求10的方法，其中在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用所述引发剂量。12.权利要求10或11的方法，其中所述引发剂量是0.16mg。13.权利要求10
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12中任一项的方法，其中在施用所述引发剂量之后且在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前，施用中间剂量的所述双特异性抗体。14.权利要求13的方法，其中在第1周期的第1天施用所述引发剂量并且在第8天施用所述中间剂量，之后是在第15天的24mg或48mg的首次每周剂量。15.权利要求13或14的方法，其中所述中间剂量是0.8mg。16.权利要求1
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15中任一项的方法，其中利妥昔单抗每三周施用一次。17.权利要求16的方法，其中所述每三周施用一次利妥昔单抗进行六个或八个21天周期。18.权利要求1
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17中任一项的方法，其中利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用。19.权利要求1
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18中任一项的方法，其中环磷酰胺每三周施用一次。20.权利要求19的方法，其中所述每三周施用一次环磷酰胺进行六个或八个21天周期。
21.权利要求1
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20中任一项的方法，其中环磷酰胺以750mg/m2的剂量施用。22.权利要求1
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21中任一项的方法，其中多柔比星每三周施用一次。23.权利要求22的方法，其中所述每三周施用一次多柔比星进行六个或八个21天周期。24.权利要求1
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23中任一项的方法，其中多柔比星以50mg/m2的剂量施用。25.权利要求1
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24中任一项的方法，其中长春新碱每三周施用一次。26.权利要求25的方法，其中所述每三周施用一次长春新碱进行六个或八个21天周期。27.权利要求1
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26中任一项的方法，其中长春新碱以1.4mg/m2的剂量施用。28.权利要求1
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27中任一项的方法，其中泼尼松从21天周期的第1天到第5天每天施用一次。29.权利要求28的方法，其中泼尼松施用六个或八个21天周期。30.权利要求1
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29中任一项的方法，其中泼尼松以100mg/天的剂量施用。31.权利要求1
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30中任一项的方法，其中利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和所述双特异性抗体在同一天施用(例如在所述21天周期的第1至第6周期或第1至第8周期的第一天)。32.权利要求1
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31中任一项的方法，其中利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和所述双特异性抗体的给药时间表如表2所示。33.权利要求1、2和4
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32中任一项的方法，其中以21天周期进行施用，并且其中：(a)所述双特异性抗体如下施用：(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；(ii)在第2至第4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；(iii)在第5和第6周期中，在第1天施用24mg的剂量；(b)利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和长春新碱在第1至第6周期的第1天施用；以及(c)泼尼松在第1至第6周期的第1至第5天施用。34.权利要求1和3
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32中任一项的方法，其中以21天周期进行施用，并且其中：(a)所述双特异性抗体如下施用：(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；(ii)在第2至第4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；(iii)在第5和第6周期中，在第1天施用48mg的剂量；(b)利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和长春新碱在第1至第6周期的第1天施用；以及(c)泼尼松在第1至第6周期的第1至第5天施用。35.权利要求33或34的方法，其中所述双特异性抗体从第7周期起以28天周期在第1天每四周施用一次。36.权利要求1、2和4
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32中任一项的方法，其中以21天周期进行施用，并且其中：(a)所述双特异性抗体如下施用：(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；(ii)在第2至第4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(iii)在第5至第8周期中，在第1天施用24mg的剂量；(b)利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和长春新碱在第1至第8周期的第1天施用；以及(c)泼尼松在第1至第8周期的第1至第5天施用。37.权利要求1和3
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【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：健玛保，
类型：发明
国别省市：