【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及结合b7h4和cd3的双特异性抗体的药物组合物和单位剂型，以及此类药物组合物或单位剂型的用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、b7h4(b7-h4，含有v-set域的t细胞活化抑制剂1或vtcn1)是b7蛋白家族的成员，该家族包含与淋巴细胞上的受体结合的细胞表面蛋白配体。b7家族在免疫应答的调节中起重要作用。b7h4通过抑制t细胞活化、增殖、细胞因子产生和细胞毒活性来负调节t细胞介导的免疫应答(prasad et al.,2003,immunity 18:863-873)。b7h4是i型跨膜蛋白，其包括短的细胞内域、疏水性跨膜域和细胞外域，所述细胞外域具有igv和igc样域，其具有四个保守的半胱氨酸残基和七个n-连接糖基化位点。(sica et al.,2003,immunity 18:849-861)。迄今为止，尚未鉴定出b7h4受体。
2、在正常成人组织中，b7h4表达非常有限，而b7h4表达在许多癌症组织的肿瘤细胞上发现(kaur and janakiram,2019,esmo open 4:e000554)。在癌症中，b7h4表达与癌症晚期、不良预后和降低的总体患者生存相关。
3、因此，已提出靶向b7h4用于治疗癌症(podojil and miller,immunologicalreviews,2017:276；40-51)。目前，正在开发用于癌症疗法的b7h4结合抗体。例如，fpa150是无岩藻糖基化(afucosylated)人抗体，其减轻b7h4介导
4、还努力将t细胞靶向b7h4。基于小鼠抗人b7h4抗体和小鼠抗人cd3抗体的fab和单链可变片段(scfv)结构制备b7h4/cd3双特异性单链抗体fab scfv(iizuka et al.,2019,clin cancer res 25:2925-2934)。smith等人已经描述具有b7h4特异性嵌合抗原受体(car)的工程化t细胞，其针对b7h4阳性人卵巢肿瘤异种移植物展示出抗肿瘤活性，但也在小鼠中显示出多器官淋巴细胞浸润和致死毒性(smith et al.2016,molecular therapy,vol.24iss.11pp 1987-99)。
5、尽管已经取得一些进展，但仍持续需要开发对人使用而言有效和/或安全的靶向b7h4的基于抗体的癌症疗法。还需要用于此类疗法的抗体的药学上可接受的制剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供包含能够结合人b7h4的抗原结合区和结合cd3诸如人cd3ε(epsilon)的抗原结合区的抗体的新的药物组合物。进一步的目的是提供抗体的药物组合物，该制剂在宽范围的抗体浓度和/或温度下是稳定的。进一步的目的是提供抗体的药物组合物，该制剂在至少3个月或甚至更长，诸如至少6个月或至少12个月的时间段内是稳定的。本专利技术的进一步的目的是提供对于iv输注具有良好耐受性的抗体的药物制剂。此类抗体的抗原结合区至少包含人框架区，诸如fr1、fr2、fr3和fr4。最优选的是所有框架区均是人的。此类抗原结合区是人源化和/或人的抗原结合区。这些药物组合物可用于治疗病况，其中期望b7h4表达细胞的特异性靶向和t细胞介导的杀伤，例如在病况诸如癌症中。优选地，药物组合物适合人使用，例如在医疗中使用。可以适合治疗的癌症是实体瘤。根据本专利技术，所述b7h4表达和t细胞介导的杀伤(例如在癌细胞中)的范围可以为b7h4的相对低表达，诸如在mcf-7细胞中，至b7h4的相对高表达，诸如在sk-br3细胞中，如例如在实施例12中所示。更优选地，此类双特异性抗体具有在恒定区内的使得fc区(如果存在)为惰性的取代。在优选的实施方案中，本专利技术的药物组合物还适合于iv施用。
2、在第一方面中，本专利技术提供了药物组合物，其包含a)抗体，其包含能够结合人b7h4的抗原结合区和能够结合人cd3的抗原结合区，其中所述抗原结合区包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和轻链可变区是人源化的和/或人的，以及b)缓冲剂，其中组合物的ph为4.0至8.0，优选地4.5至6.5，最优选地5.0至6.0。缓冲剂优选地选自由组氨酸、谷氨酸盐和其组合物组成的组，并且药物组合物优选地进一步包含非离子赋形剂。已经发现，此类药物组合物提供了抗体的令人惊讶的高稳定性，诸如热稳定性和储存稳定性，以及高度的溶解度。
3、在一个实施方案中，本专利技术的药物组合物包含双特异性抗体，该双特异性抗体包含能够结合人b7h4的抗原结合区和能够结合cd3诸如人cd3ε(ε)的抗原结合区，其中能够结合人b7h4的抗原结合区包含可变重链(vh)区和可变轻链区，该可变重链(vh)区包含seq idno.25、29或31的cdr1、cdr2和cdr3区，该可变轻链区包含seq id no.33的cdr1、cdr2和cdr3，并且其中能够结合cd3的抗原结合区包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，该重链可变区(vh)包含分别为18、19和21的cdr1、cdr2和cdr3序列；该轻链可变区(vl)包含分别为seq id no:23、gtn和24的cdr1、cdr2和cdr3序列。优选地，cdr区通过下述imgt方法来确定。
4、在进一步的方面，根据本专利技术的所述药物组合物用于医学治疗。
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1.药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述能够结合人B7H4和人CD3的抗原结合区包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和轻链可变区是人源化的和/或人的。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述组合物的pH为4.5至6.5，诸如5.0至6.0，诸如5.2至5.5。
4.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述缓冲剂选自由组氨酸、谷氨酸盐及其混合物组成的组。
5.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含c)非离子赋形剂，诸如糖或糖醇。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述非离子赋形剂选自山梨醇、蔗糖或其混合物。
7.根据权利要求5-6中任一项的药物组合物，其中所述非离子赋形剂以100至300mM，诸如125-250mM，优选地250mM的浓度存在。
8.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含d)表面活性剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述表面活性剂选自下组：单油酸甘油酯、苄索氯
10.根据权利要求8或9的药物组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯，任选地其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，优选地聚山梨醇酯80。
11.根据权利要求8-10中任一项的药物组合物，其中所述表面活性剂以约0.005％至0.4％w/v，诸如约0.01至0.1％w/v，诸如约0.01至0.09％w/v，诸如约0.01至0.06％w/v，诸如约0.01至0.05％w/v，诸如0.02％w/v或0.03％w/v或0.04％w/v或0.05％w/v，优选地0.02％w/v的浓度存在。
12.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述抗体的浓度为0.5至100mg/ml，诸如1.0至50mg/ml，或诸如5至30mg/ml，诸如5mg/ml，或6mg/ml，或7mg/ml，或8mg/ml，或9mg/ml，或10mg/ml，或11mg/ml，或12mg/ml，或13mg/ml，或14mg/ml，或15mg/ml，或16mg/ml，或17mg/ml，或18mg/ml，或19mg/ml，或20mg/ml，或21mg/ml，或22mg/ml，或23mg/ml，或24mg/ml，或25mg/ml，或26mg/ml，或27mg/ml，或28mg/ml，或29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml，或诸如60mg/ml。
13.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述缓冲剂以5至40mM，诸如10-30mM，优选地20mM的浓度存在。
14.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为水性组合物。
15.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含：
16.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其选自下组：
17.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物为液体组合物。
18.根据权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中所述组合物为静脉内组合物，和/或其中所述组合物用于静脉内施用。
19.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物在2-8℃，诸如5℃的储存温度下稳定用于药物用途达至少6个月，诸如至少9个月或至少12个月。
20.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述抗体是双特异性抗体。
21.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述抗体是二价抗体。
22.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述结合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述能够结合人b7h4和人cd3的抗原结合区包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和轻链可变区是人源化的和/或人的。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述组合物的ph为4.5至6.5，诸如5.0至6.0，诸如5.2至5.5。
4.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述缓冲剂选自由组氨酸、谷氨酸盐及其混合物组成的组。
5.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含c)非离子赋形剂，诸如糖或糖醇。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述非离子赋形剂选自山梨醇、蔗糖或其混合物。
7.根据权利要求5-6中任一项的药物组合物，其中所述非离子赋形剂以100至300mm，诸如125-250mm，优选地250mm的浓度存在。
8.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含d)表面活性剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述表面活性剂选自下组：单油酸甘油酯、苄索氯铵、多库酯钠、磷脂、聚乙烯烷基醚、十二烷基硫酸钠和三辛酰甘油、苯扎氯铵、柠檬酰亚胺、十六烷基氯化吡啶和磷脂、α生育酚、单油酸甘油酯、肉豆蔻醇、磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚氧甘油酯、聚山梨醇酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、失水山梨醇酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、三辛酰甘油和tpgs，及其混合物。
10.根据权利要求8或9的药物组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯，任选地其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，优选地聚山梨醇酯80。
11.根据权利要求8-10中任一项的药物组合物，其中所述表面活性剂以约0.005％至0.4％w/v，诸如约0.01至0.1％w/v，诸如约0.01至0.09％w/v，诸如约0.01至0.06％w/v，诸如约0.01至0.05％w/v，诸如0.02％w/v或0.03％w/v或0.04％w/v或0.05％w/v，优选地0.02％w/v的浓度存在。
12.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述抗体的浓度为0.5至100mg/ml，诸如1.0至50mg/ml，或诸如5至30mg/ml，诸如5mg/ml，或6mg/ml，或7mg/ml，或8mg/ml，或9mg/ml，或10mg/ml，或11mg/ml，或12mg/ml，或13mg/ml，或14mg/ml，或15mg/ml，或16mg/ml，或17mg/ml，或18mg/ml，或19mg/ml，或20mg/ml，或21mg/ml，或22mg/ml，或23mg/ml，或24mg/ml，或25mg/ml，或26mg/ml，或27mg/ml，或28mg/ml，或29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml、40mg/ml、41mg/ml、42mg/ml、43mg/ml、44mg/ml、45mg/ml、46mg/ml、47mg/ml、48mg/ml、49mg/ml、50mg/ml、51mg/ml、52mg/ml、53mg/ml、54mg/ml、55mg/ml、56mg/ml、57mg/ml、58mg/ml、59mg/ml，或诸如60mg/ml。
13.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述缓冲剂以5至40mm，诸如10-30mm，优选地20mm的浓度存在。
14.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为水性组合物。
15.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其包含：
16.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其选自下组：
17.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物为液体组合物。
18.根据权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中所述组合物为静脉内组合物，和/或其中所述组合物用于静脉内施用。
19.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述组合物在2-8℃，诸如5℃的储存温度下稳定用于药物用途达至少6个月，诸如至少9个月或至少12个月。
20.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述抗体是双特异性抗体。
21.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述抗体是二价抗体。
22.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述结合cd3的抗原结合区包含：
23.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述结合cd3的抗原结合区包含：
24.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述结合cd3的抗原结合区包含
25.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述能够结合人b7h4的抗原结合区包含：
26.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述能够结合人b7h4的抗原结合区包含可变重链(vh)区，其包含seq id no.29的cdr1、cdr2和cdr3区，以及可变轻链区，其包含分别为seq id no.33的cdr1、cdr2和cdr3区。
27.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述能够结合人b7h4的抗原结合区包含：
28.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述能够结合人b7h4的抗原结合区包含可变重链(vh)区，其包含分别为seq id no.26、30和28的cdr1、cdr2和cdr3区，以及可变轻链区，其包含分别为seq id no.34、gas和seq id no.35的cdr1、cdr2和cdr3。
29.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述能够结合人b7h4的抗原结合区包含：
30.根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述能够...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·萨林，A·阿卜杜拉赫曼，J·科，C·阿巴迪，
申请(专利权)人：健玛保，
类型：发明
国别省市：
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