【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开了(r)-奥昔布宁d-苹果酸盐的固体形式，以及其药物组合物、其制备方法及其用途。还公开了(r)-奥昔布宁l-酒石酸盐的固体形式。
技术介绍
1、奥昔布宁及其衍生物通常通过口服用或施用于皮肤，可用作支气管扩张剂或膀胱过度活动症的治疗剂。此外，奥昔布宁对各种形式的平滑肌发挥直接解痉作用，主要是作为抗胆碱能药等通过抑制乙酰胆碱对平滑肌的作用。外消旋奥昔布宁以盐酸盐形式销售。奥昔布宁的化学名称为2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(二乙氨基)丁-2-炔-1-基酯，其化学结构如下提供为i：
2、
3、奥昔布宁
4、奥昔布宁的r对映异构体可用作治疗与咽部气道萎陷相关的疾患诸如阻塞性睡眠呼吸暂停的活性药物成分。参见wo 2019/152475a1。因此，需要奥昔布宁的可药用形式，包括(r)-奥昔布宁。
技术实现思路
【技术保护点】
1.一种(R)-奥昔布宁的结晶D-苹果酸盐。
2.如权利要求1所述的结晶D-苹果酸盐，其为A型结晶盐。
3.如权利要求2所述的结晶D-苹果酸盐，其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图包含至少三个选自由在11.0、14.3、17.5、19.8和22.0°2θ±0.2°2θ处的峰组成的组的峰。
4.如权利要求3所述的结晶D-苹果酸盐，其特征在于，XRPD图包含在11.0、17.5和22.0°2θ±0.2°2θ处的峰。
5.如权利要求4所述的结晶D-苹果酸盐，其特征在于，XRPD图包含在11.0、14.3、17.5、19.8和22.0°2θ±0.2°2θ处的峰。
6.如权利要求2所述的结晶D-苹果酸盐，其特征在于，XRPD图包含至少五个选自由在11.0、14.3、17.5、18.8、19.8、21.4、22.0、23.3、24.1和33.2°2θ±0.2°2θ处的峰组成的组的峰。
7.如权利要求6所述的结晶D-苹果酸盐，其特征在于，XRPD图包含在11.0、14.3、17.5、18.8、19.8、21.4、22.
8.如权利要求2所述的结晶D-苹果酸盐，其具有基本上如图1所示的XRPD图。
9.如权利要求1-8中任一项所述的结晶D-苹果酸盐，其具有包含在约108.1℃处的熔化起始和在约109.4℃处的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
10.如权利要求9所述的结晶D-苹果酸盐，其具有基本上如图3所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10中任一项所述的结晶D-苹果酸盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
12.一种治疗与咽部气道萎陷相关的疾患的方法，其包括向有需要的受试者施用如权利要求1-10中任一项所述的结晶D-苹果酸盐或如权利要求11所述的药物组合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述与咽部气道萎陷相关的疾患是睡眠呼吸暂停或打鼾。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述与咽部气道萎陷相关的疾患是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。
15.一种(R)-奥昔布宁的无定形D-苹果酸盐。
16.一种制备A型结晶(R)-奥昔布宁D-苹果酸盐的方法，所述方法包括在溶剂存在下将D-苹果酸添加到外消旋奥昔布宁中以生成A型(R)-奥昔布宁D-苹果酸盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述溶剂是2-丙醇。
18.一种制备A型结晶(R)-奥昔布宁D-苹果酸盐的方法，所述方法包括在乙酸乙酯和MTBE存在下将D-苹果酸添加到(R)-奥昔布宁游离碱中。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述乙酸乙酯和MTBE的体积比为约1:4的乙酸乙酯:MTBE。
20.一种(R)-奥昔布宁的结晶L-酒石酸盐。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种(r)-奥昔布宁的结晶d-苹果酸盐。
2.如权利要求1所述的结晶d-苹果酸盐，其为a型结晶盐。
3.如权利要求2所述的结晶d-苹果酸盐，其特征在于，x射线粉末衍射(xrpd)图包含至少三个选自由在11.0、14.3、17.5、19.8和22.0°2θ±0.2°2θ处的峰组成的组的峰。
4.如权利要求3所述的结晶d-苹果酸盐，其特征在于，xrpd图包含在11.0、17.5和22.0°2θ±0.2°2θ处的峰。
5.如权利要求4所述的结晶d-苹果酸盐，其特征在于，xrpd图包含在11.0、14.3、17.5、19.8和22.0°2θ±0.2°2θ处的峰。
6.如权利要求2所述的结晶d-苹果酸盐，其特征在于，xrpd图包含至少五个选自由在11.0、14.3、17.5、18.8、19.8、21.4、22.0、23.3、24.1和33.2°2θ±0.2°2θ处的峰组成的组的峰。
7.如权利要求6所述的结晶d-苹果酸盐，其特征在于，xrpd图包含在11.0、14.3、17.5、18.8、19.8、21.4、22.0、23.3、24.1和33.2°2θ±0.2°2θ处的峰。
8.如权利要求2所述的结晶d-苹果酸盐，其具有基本上如图1所示的xrpd图。
9.如权利要求1-8中任一项所述的结晶d-苹果酸盐，其具有包含在约108.1℃处的熔化起始和在约109.4℃处的吸热峰的...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·约翰斯顿，D·莫尔纳，
申请(专利权)人：爱普宁公司特拉华，
类型：发明
国别省市：
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