通过抑制前列腺素降解酶15-PGDH提升线粒体生物合成和功能制造技术

本公开提供了通过向对象给予一定量的在对象中有效抑制15

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过抑制前列腺素降解酶15
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PGDH提升线粒体生物合成和功能
交叉引用
[0001]本申请要求2020年10月23日递交的第63/105,182号美国临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。关于根据联邦赞助的研究和开发完成的专利技术权益的声明
[0002]本专利技术是根据美国国立卫生研究院授予的合同AG020961和AG069858，在政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0003]线粒体疾病是一组由功能障碍线粒体引起的病症，线粒体是为细胞产生能量的细胞器。除了红细胞外，人体的每个细胞中都有线粒体，并且线粒体将食物分子的能量转化成为大多数细胞功能提供动力的ATP。
[0004]氧化应激的特征是功能障碍线粒体过度产生活性氧(ROS)，这反过来又通过诱导线粒体DNA突变、破坏线粒体呼吸链、改变线粒体膜通透性和结构、破坏Ca
2+
内稳态和逐渐削弱线粒体防御系统而导致更多的线粒体损伤。氧化应激和线粒体损伤与许多疾病的发病机制有关，包括代谢疾病、神经退行性疾病和癌症。
[0005]然而，线粒体功能障碍和氧化应激的治疗选择目前有限。因此，本领域仍然需要有效的策略来减少线粒体功能障碍和氧化应激，以用于治疗线粒体疾病。本公开满足了这一需求，并且还提供了其他优点。

技术实现思路

[0006]本领域仍然需要针对线粒体疾病、病症和病况的有效治疗方式。本公开满足了这一需求，并且还提供了其他优点。
[0007]本公开提供了通过向对象给予一定量的在对象中有效抑制15
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PGDH活性和/或降低15
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PGDH水平的15
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羟前列腺素脱氢酶(15
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PGDH)抑制剂，来增加对象组织中的线粒体生物合成、线粒体功能或二者的方法，从而增加对象组织中的线粒体生物合成、线粒体功能或二者。在一些实施方案中，方法包括增加线粒体生物合成。在一些实施方案中，方法包括增加线粒体功能。
[0008]在任何实施方案中，给予包括调节一种或多种能量生物标志物、标准化一种或多种能量生物标志物或增强一种或多种能量生物标志物。在一些实施方案中，一种或多种能量生物标志物选自：全血、血浆、脑脊液和/或脑室液乳酸(乳酸盐)水平；全血、血浆、脑脊液和/或脑室液丙酮酸(丙酮酸盐)水平；全血、血浆、脑脊液和/或脑室液乳酸盐/丙酮酸盐比值；磷酸肌酸水平；NADH(NADH+H+)水平；NADPH(NADPH+H+)水平；NAD水平；NADP水平；ATP水平；还原型辅酶Q(CoQred)水平；氧化型辅酶Q(CoQox)水平；总辅酶Q(CoQlot)水平；氧化型细胞色素C水平；还原型细胞色素C水平；氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比值；乙酰乙酸盐水平；β
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羟基丁酸水平；乙酰乙酸盐/β
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羟基丁酸比值；8
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羟基
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2'
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脱氧鸟苷(8
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OHdG)
水平；活性氧水平；氧消耗水平(VO2)；二氧化碳输出水平(VCO2)；呼吸商(VCO2/VO2)；运动耐量；以及无氧阈值。本文所述的方法可用于治疗与功能障碍线粒体相关的疾病和/或病症和/或增加的氧化应激，包括线粒体疾病和/或病症。
[0009]在一些实施方案中，对象患有线粒体疾病、病症或病况。在一些实施方案中，线粒体疾病、病症或病况由线粒体功能障碍和/或氧化应激引起。在一些实施方案中，给予减少对象组织中的线粒体功能障碍和/或氧化应激。在实施方案中，线粒体疾病、病症或病况选自：代谢疾病、神经退行性疾病、癌症、运动神经元疾病、心血管疾病、神经行为或精神病疾病、自身免疫性疾病、慢性肾病、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、线粒体肌病、显性视神经萎缩(DOA)、Leigh综合征、Keams
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Sayre综合征(KSS)、Friedrich共济失调(FRDA)、心肌病、肾小管性酸中毒、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、广泛性发育障碍、听力丧失、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸机相关膈肌功能障碍(VIDD)、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、Leber遗传性视神经病变(LHON)、化疗诱导的周围神经病变，以及以上的组合。
[0010]在一些实施方案中，给予增加对象组织中PGE2的水平。在一些实施方案中，相对于给予15
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PGDH抑制剂之前的组织，所述组织中的PGE2水平增加。在一些实施方案中，所述组织中PGE2的水平增加至与未患所述线粒体疾病、病症或病况的对象的同一组织中存在的水平基本上相似的水平。
[0011]在任何上述实施方案中，所述组织中PGE2的水平增加至与未患所述线粒体疾病、病症或病况的对象的同一组织中存在的水平基本上相似的水平。在一些实施方案中，所述组织中PGE2的水平增加至处于未患所述线粒体疾病、病症或病况的对象的同一组织中存在的水平的50％内的水平。
[0012]在一些实施方案中，所述组织选自：骨骼肌、表皮组织、上皮组织、血管组织、心肌、脑、骨、软骨、感觉器官、肾、甲状腺、肺、平滑肌、棕色脂肪、脾、肝、心脏、小肠、结肠、皮肤、卵巢和其他生殖组织、毛发、牙体组织、血液、耳蜗，以及以上的组合。
[0013]在一些实施方案中，相对于给予所述15
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PGDH抑制剂之前的组织，所述组织中线粒体生物合成、功能或二者增加。在某些实施方案中，本文所述的方法导致组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共活化因子1α(Pgc1α)的水平增加、组织中线粒体DNA相对于核DNA的增加、组织中线粒体数量的增加、组织中线粒体形态学的改善、组织中存在的线粒体中线粒体复合物、涉及ATP产生、电子传递和/或呼吸的酶的增加、组织中存在的线粒体中电子传递链的复合物I、II、III、IV和/或V的活性增加、组织中线粒体膜电位的增加、组织中引起线粒体周转的线粒体自噬或自噬的增加，或者以上的任意组合。
[0014]在一些实施方案中，本文所述的方法导致相对于给予15
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PGDH抑制剂之前的组织，所述组织中PGE2代谢物的水平降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致所述组织中PGE2代谢物的水平与未患所述线粒体疾病、病症或病况的对象的同一组织中存在的水平基本上相似。在一些实施方案中，PGE2代谢物选自15
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酮PGE2和13,14
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二氢
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15
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酮PGE2。
[0015]在一些实施方案中，15
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PGDH抑制剂选自：小分子化合物、封闭抗体、纳米抗体和肽。在一些实施方案中，15
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PGDH抑制剂是SW033291。在一些实施方案中，15
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PGDH抑制剂选自：反义寡核苷酸、microRNA、siRNA和sh本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.增加对象组织中的线粒体生物合成、线粒体功能或二者的方法，所述方法包括：向所述对象给予一定量的有效抑制所述对象中的15
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PGDH活性和/或降低15
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PGDH水平的15
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羟前列腺素脱氢酶(15
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PGDH)抑制剂，从而增加所述对象组织中的线粒体生物合成、线粒体功能或二者。2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括增加线粒体生物合成。3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括增加线粒体功能。4.如权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述给予包括调节一种或多种能量生物标志物、标准化一种或多种能量生物标志物、增强一种或多种能量生物标志物，或以上的任意组合。5.如权利要求3所述的方法，其中所述一种或多种能量生物标志物选自：全血、血浆、脑脊液和/或脑室液乳酸(乳酸盐)水平；全血、血浆、脑脊液和/或脑室液丙酮酸(丙酮酸盐)水平；全血、血浆、脑脊液和/或脑室液乳酸盐/丙酮酸盐比值；磷酸肌酸水平；NADH(NADH+H+)水平；NADPH(NADPH+H+)水平；NAD水平；NADP水平；ATP水平；还原型辅酶Q(CoQred)水平；氧化型辅酶Q(CoQox)水平；总辅酶Q(CoQlot)水平；氧化型细胞色素C水平；还原型细胞色素C水平；氧化型细胞色素C/还原型细胞色素C比值；乙酰乙酸盐水平；β
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羟基丁酸水平；乙酰乙酸盐/β
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羟基丁酸比值；8
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羟基
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2'
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脱氧鸟苷(8
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OHdG)水平；活性氧水平；氧消耗水平(VO2)；二氧化碳输出水平(VCO2)；呼吸商(VCO2/VO2)；运动耐量；以及无氧阈值。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中所述给予增加所述对象组织中前列腺素E2(PGE2)的水平。7.如权利要求6所述的方法，其中相对于给予所述15
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PGDH抑制剂之前的组织，所述组织中PGE2的水平增加。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述对象患有线粒体疾病、病症或病况。9.如权利要求8所述的方法，其中所述线粒体疾病、病症或病况由线粒体功能障碍和/或氧化应激引起。10.如权利要求9所述的方法，其中所述给予减少所述对象组织中的线粒体功能障碍和/或氧化应激。11.如权利要求8所述的方法，其中所述线粒体疾病、病症或病况选自：代谢疾病、神经退行性疾病、癌症、运动神经元疾病、心血管疾病、神经行为或精神病疾病、自身免疫性疾病、慢性肾病、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、线粒体肌病、显性视神经萎缩(DOA)、Leigh综合征、Keams
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Sayre综合征(KSS)、Friedrich共济失调(FRDA)、心肌病、肾小管性酸中毒、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、广泛性发育障碍、听力丧失、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸机相关膈肌功能障碍(VIDD)、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、Leber遗传性视神经病变(LHON)、化疗诱导的周围神经病变，以及以上的组合。12.如权利要求7
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11中任一项所述的方法，其中所述组织中PGE2的水平增加至与未患所述线粒体疾病、病症或病况的对象的同一组织中存在的水平基本上相似的水平。13.如权利要求7
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12中任一项所述的方法，其中所述组织中PGE2的水平增加至处于未患所述线粒体疾病、病症或病况的对象的同一组织中存在的水平的50％内的水平。14.如权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中所述组织选自：骨骼肌、表皮组织、上皮
组织、血管组织、心肌、脑、骨、软骨、感觉器官、肾、甲状腺、肺、平滑肌、棕色脂肪、脾、肝、心脏、小肠、结肠、皮肤、卵巢和其他生殖组织、毛发、牙体组织、血液、耳蜗，以及以上的组合。15.如权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中相对于给予所述15
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PGDH抑制剂之前的组织，所述组织中的线粒体生物合成、功能或二者增加。16.如权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中所述方法导致所述组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共活化因子1α(Pgc1α)水平的增加、所述组织中线粒体DNA相对于核DNA的增加、所述组织中线粒体数量的增加、所述组织中线粒体形态学的改善、所述组织中存在的线粒体复合物、线粒体中涉及ATP产生、电子传递和/或呼吸的酶的增加、所述组织中存在的线粒体中电子传递链的复合物I、II、III、IV和/或V活性的增加、所述组织中线粒体膜电位的增加，或者以上的任意组合。17.如权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中所述方法导致引起所述组织中的线粒体周转的线粒体自噬或自噬的增加。18.如权利要求1
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17中任一项所述的方法，其中所述方法导致相对于给予所述15
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PGDH抑制剂之前的组织，所述组织中PGE2代谢物的水平降低。19.如权利要求7

【专利技术属性】
技术研发人员：海伦，
申请(专利权)人：莱兰斯坦福初级大学评议会，
类型：发明
国别省市：