抑制前列腺素降解酶15-PGDH以改善关节结构和功能制造技术

本公开内容提供了通过向对象施用有效抑制所述对象中的15

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制前列腺素降解酶15
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PGDH以改善关节结构和功能
交叉引用
[0001]本申请要求2020年12月9日提交的第63/123,061号美国临时专利申请的优先权，所述美国临时专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文中。关于在联邦赞助的研究和开发下进行的专利技术权益的声明
[0002]本专利技术是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)给予的合同AG020961的政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。背景
[0003]关节组织的功能障碍和/或退化可能对生活质量和正常功能具有显著的不利影响。关节组织功能障碍和/或退化可能是老化、损伤、疾病、病症、病况或其他不明原因的结果。例如，骨关节炎是关节的慢性疾病，其发病率正在增加并且是影响美国和世界范围内数百万人残疾的主要原因。然而，没有改善疾病的药物可用于治疗骨关节炎。骨关节炎和其他影响关节的病况可以以各种方式影响各种关节组织，导致负面影响，如活动性降低、疼痛、慢性疼痛等。
[0004]与骨关节炎一样，关节组织功能障碍和/或退化的治疗选择通常是有限的。因此，本领域仍然需要有效的策略来改善关节组织结构和/或功能，从而改善生活质量。除了其他优点之外，本公开内容提供了满足这种需要的方法。简述
[0005]本公开内容提供了通过向对象施用有效抑制对象中15
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羟基前列腺素脱氢酶(15
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PGDH)活性和/或降低对象中15
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PGDH水平的量的15
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PGDH抑制剂，来改善对象的关节组织的结构和/或功能的方法。在一些实施方案中，方法包括改善对象的关节组织的结构。在一些实施方案中，方法包括改善对象的关节组织的功能。在一些实施方案中，施用增加对象的关节组织中前列腺素E2(PGE2)和/或前列腺素D2(PGD2)的水平。在一些实施方案中，关节组织中PGE2和/或PGD2的水平相对于施用15
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PGDH抑制剂之前的关节组织增加。在一些实施方案中，关节组织中PGE2和/或PGD2的水平相对于施用15
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PGDH抑制剂之前的关节组织增加(例如，增加至少约10％)。
[0006]在本文描述的方法的一些实施方案中，对象的关节组织显示功能障碍和/或退化的至少一种标志物。在一些实施方案中，至少一种标志物选自：GAG染色减少、软骨厚度减小、纤维性颤动增加、软骨表面光滑度降低、骨组织密度降低、OARSI评分增加、sGAG水平降低、细胞增殖减少、所述对象的疼痛和/或疼痛相关行为增加、印度刺猬因子(Indian hedgehog)(Ihh)蛋白表达增加、分解代谢基因(例如，基质金属蛋白酶(MMP)
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13、MMP
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3、MMP
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1、聚蛋白多糖酶(aggrecanase)、具有血小板反应蛋白基序4的解整合素和金属蛋白酶(ADAMTS4)、ADAMTS5、组织蛋白酶或以上的组合)表达增加、合成代谢软骨细胞基因(例如，Sox9、胶原II、Acan或以上的组合)表达减少、参与线粒体功能和代谢的基因表达减少、参与线粒体功能障碍和/或骨关节炎的基因表达增加、线粒体生物发生减少、线粒体水平降低、X型胶原水平增加、软骨细胞大小增加、软骨细胞球形度增加、细胞因子和/或趋化因子(例如，IL1、IL6、IL15、制瘤素M、肿瘤坏死因子或以上的组合)水平增加、炎性介质(例如，一氧
化氮、活性氧物质、补体活化或以上的组合)水平增加、细胞衍生的和/或基质衍生的产物(例如，警报素如S100、纤连蛋白片段、透明质酸片段、胶原片段、蛋白聚糖片段、高迁移率族盒(high
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mobility group box)或以上的组合)水平增加，以及以上的组合。在一些实施方案中，施用减少关节组织功能障碍和/或退化的至少一种标志物。在一些实施方案中，对象中的关节组织功能障碍和/或退化是老化的结果。在一些实施方案中，对象中的关节组织功能障碍和/或退化是损伤(例如，软骨损伤、关节损伤、创伤、前交叉韧带(ACL)撕裂、半月板撕裂、髋臼盂唇撕裂(hip labral tear)、肩袖损伤、颈椎病、脊柱骨折、髋部骨折、退行性脊椎滑脱、椎间盘滑出(slipped disc)、椎间盘突出(herniated disc)以及以上的组合)的结果。在一些实施方案中，对象中的关节组织功能障碍和/或退化是疾病、病症或病况(例如，骨关节炎、其他关节炎类型、骨质疏松症、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、痛风、系统性红斑狼疮、血清阴性脊柱关节病、退行性椎间盘疾病、先天性软骨病症、骨病症以及以上的组合)的结果。在一些实施方案中，疾病、病症或病况是骨关节炎。
[0007]在本文所述方法的一些实施方案中，关节组织中PGE2和/或PGD2的水平增加至与不显示功能障碍和/或退化的至少一种标志的对象关节组织中存在的水平基本上类似的水平。在一些实施方案中，关节组织中PGE2和/或PGD2的水平增加至不显示功能障碍和/或退化的至少一种标志的对象关节组织中存在的水平的10％
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200％内的水平。在一些实施方案中，关节组织选自软骨、滑膜、骨、骨髓、韧带、腱、囊、半月板以及以上的组合。
[0008]在本文所述方法的一些实施方案中，关节组织的结构和/或功能相对于施用15
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PGDH抑制剂之前的关节组织得到改善。在一些实施方案中，方法导致GAG染色增加、软骨厚度增加、纤维性颤动减少、软骨表面光滑度增加、骨组织密度增加、OARSI评分降低、sGAG水平增加、细胞增殖增加、所述对象的疼痛和/或疼痛相关行为减少、印度刺猬因子(Ihh)蛋白表达减少、分解代谢基因(例如，MMP
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13、MMP
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3、MMP
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1、聚蛋白多糖酶、ADAMTS4、ADAMTS5、组织蛋白酶或以上的组合)表达减少、合成代谢软骨细胞基因(例如，Sox9、胶原II、Acan或以上的组合)表达增加、参与线粒体功能和代谢的基因表达增加、参与线粒体功能障碍和/或骨关节炎的基因表达降低、线粒体生物发生增加、线粒体水平增加、X型胶原水平降低、软骨细胞大小减小、软骨细胞球形度降低、细胞因子和/或趋化因子(例如，IL1、IL6、IL15、制瘤素M、肿瘤坏死因子或以上的组合)水平降低、炎性介质(例如，一氧化氮、活性氧物质、补体活化或以上的组合)水平降低、细胞衍生的和/或基质衍生的产物(例如，警报素如S100、纤连蛋白片段、透明质酸片段、胶原片段、蛋白聚糖片段、高迁移率族盒或以上的组合)水平降低，或者以上的任意组合。
[0009]在一些实施方案中，本文所述的方法导致关节组织中PGE2和/或PGD2代谢物的水平相对于施用15
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PGDH抑制剂之前的关节组织中PGE2和/或PGD2代谢物的水平降低。在一些实施方案中，方法导致关节组织中PGE2和/或PGD2代谢物的水平与未显示功能障碍和/或退化的至少一种标志物的对象的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.改善对象的关节组织的结构和/或功能的方法，所述方法包括：向所述对象施用有效抑制所述对象中15
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PGDH活性和/或降低所述对象中15
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PGDH水平的量的15
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羟基前列腺素(15
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PGDH)抑制剂，从而改善所述对象的关节组织的结构和/或功能。2.如权利要求1所述的方法，其中所述施用增加所述对象的关节组织中前列腺素E2(PGE2)和/或前列腺素D2(PGD2)的水平。3.如权利要求2所述的方法，其中所述关节组织中PGE2和/或PGD2的水平相对于施用所述15
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PGDH抑制剂之前的关节组织增加。4.如权利要求1所述的方法，其中所述对象的关节组织显示功能障碍和/或退化的至少一种标志物。5.如权利要求4所述的方法，其中所述至少一种标志物选自：GAG染色减少、软骨厚度减小、纤维性颤动增加、软骨表面光滑度降低、骨组织密度降低、OARSI评分增加、sGAG水平降低、细胞增殖减少、所述对象的疼痛和/或疼痛相关行为增加、印度刺猬因子(Ihh)蛋白表达增加、分解代谢基因表达增加、合成代谢软骨细胞基因表达减少、参与线粒体功能和代谢的基因表达减少、参与线粒体功能障碍和/或骨关节炎的基因表达增加、线粒体生物发生减少、线粒体水平降低、X型胶原水平增加、软骨细胞大小增加、软骨细胞球形度增加、细胞因子和/或趋化因子水平增加、炎性介质水平增加、细胞衍生的和/或基质衍生的产物水平增加，以及以上的组合。6.如权利要求4所述的方法，其中所述施用减少关节组织功能障碍和/或退化的至少一种标志物。7.如权利要求4所述的方法，其中所述关节组织功能障碍和/或退化是老化的结果。8.如权利要求4所述的方法，其中所述关节组织功能障碍和/或退化是损伤的结果。9.如权利要求8所述的方法，其中所述损伤选自：软骨损伤、关节损伤、创伤、前交叉韧带(ACL)撕裂、半月板撕裂、髋臼盂唇撕裂、肩袖损伤、颈椎病、脊柱骨折、髋部骨折、退行性脊椎滑脱、椎间盘滑出、椎间盘突出以及以上的组合。10.如权利要求4所述的方法，其中所述关节组织功能障碍和/或退化是疾病、病症或病况的结果。11.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病、病症或病况选自：骨关节炎、其他关节炎类型、骨质疏松症、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、痛风、系统性红斑狼疮、血清阴性脊柱关节病、退行性椎间盘疾病、先天性软骨病症、骨病症以及以上的组合。12.如权利要求10所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是骨关节炎。13.如权利要求4所述的方法，其中所述关节组织中PGE2和/或PGD2的水平增加至与未显示所述功能障碍和/或退化的至少一种标志物的对象的关节组织中存在的水平基本上类似的水平。14.如权利要求4所述的方法，其中所述关节组织中PGE2和/或PGD2的水平增加至未显示所述功能障碍和/或退化的至少一种标志物的对象的关节组织中存在的水平的10％至200％内的水平。15.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：海伦，
申请(专利权)人：莱兰斯坦福初级大学评议会，
类型：发明
国别省市：