含碳酸杆酶抑制剂和前列腺素或其衍生物的眼用组合物制造技术

局部用碳酸酐酶抑制剂和前列腺素或前列腺素衍生物的结合物特别适用于局部治疗眼高血压。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含具有下式结构的局部用碳酸酐酶抑制剂或其眼科学上可接受的盐和前列腺素或前列腺列素衍生物或其眼科学上可接受的盐的新眼用组合物 式中A、Z、R1和X如下文所述。本专利技术还涉及新的眼用组合物局部治疗眼高血压或青光眼的应用。青光眼是一种眼内压高到妨碍眼的正常功能的退化性眼疾病。结果，引起视神经乳头损伤，导致了不可逆的视觉丧失。如果不治疗的话，青光眼最终导致失明。现在大多数眼科大夫认为，眼高血压，即不伴随视神经乳头损伤或特征性青光眼视野缺陷的升高的眼内压疾病，仅代表青光眼发作的最早期阶段。先前用于治疗青光眼的许多药物证明不是完全令人满意的。早先用毛果云香碱治疗青光眼的方法虽然可以使用，但由于产生了不希望的局部作用，使得该药物作为第一线药物不能令人满意。更近一些，临床医生注意到，许多β-肾上腺素能拮抗剂可有效地降低眼内压。虽然这些药剂中有许多药剂，包括噻吗心安，可有效地用于此目的，但这种治疗对有些病人是无效的或不是足够有效的。这些药剂中有许多药剂还具有其他特性，例如，膜稳定活性，使用增大的剂量，这种作用更加明显，使得它们对慢性眼用不能接受。虽然毛果云香碱和β-肾上腺素能拮抗剂能降低眼内压，但这些药物中没有一种是通过抑制碳酸酐酶来起作用，这样，它们不具有降低碳酸酐酶对水状液形成的贡献的优点。被称为碳酸酐酶抑制剂的药剂通过抑制碳酸酐酶阻断或妨碍流入途径，这样就降低了碳酸酐酶对水状液形成的贡献。这样的碳酸酐酶抑制剂现在用来通过全身途径治疗眼内压，因此他们具有明显的整体抑制碳酸酐酶的缺点。这样一种总的基本酶系的破坏仅在引入惊恐的升高的眼内压的急性发作期间或当无任何其它有效药物时才是正当的。几年来，已认识到，需要把碳酸酐酶抑制剂的目标仅描准所希望的眼目标组织。由于碳酸酐酶抑制剂对于改变基本生理过程具有很大影响，所以需避免全身给药来最大限度地减小(如果不是全部消除的活)抑制碳酸酐酶引起的那些副作用如代谢酸中毒、呕吐、麻木、麻刺感、一般性不适等。在下列文献中公开了局部有效的碳酸酐酶抑制剂US4，386，098;4，416，890;4，426，388;4，668，697;4，863，922和PCT公开WO 91/15486。到目前为止，没有任何局部有效的碳酸酐酶抑制剂一般可用于临床。前列腺素，或PG，是一类在人和大多数其它哺乳动物组织或器官中所含的有机羧酸的成员，具有宽范围的生理活性。天然存在的PG具有共同结构特征，即下式Ⅰ所表示的前列腺烷酸骨架 一些合成类似物具有稍微修改了的骨架。主要的PG基于五元环部分的结构特征分类为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，还基于在链部分存在或不存在不饱和度和氧化度作为下标1 13，14-不饱和-15-OH下标2 5，6-和13，14-二不饱和-15-OH下标3 5，6-，13，14-和17，18-三不饱和-15-OH此外，PGF还根据9位的羟基构型细分为α或β。前列腺素和前列腺素衍生物已知能降低眼内压。Bito的US 4，883，819描述了降低眼内压的PGA、PGB和PGC的用途和合成。Goh等人的US 4，824，857描述了降低眼内压的PGD2及其衍生物，包括其中C-10被氮替代了的那些衍生物的用途和合成。Ueno等人的US 5，001，153描述了降低眼内压的13，14-二氢-15-酮前列腺素和前列腺素衍生物的应用和合成。PCT公开WO 91/19490描述了PGF-1-脱羧-1-醇作为眼用降压药的应用。US 4，599，353描述了eicosanoids和eicosanoid衍生物(包括前列腺素和前列腺素抑制剂)降低眼内压的应用。前列腺素和前列腺素衍生物通过增加眼色素层巩膜流出降低眼内压。对于F型和A型PG都如此，因此，认为B、C、D、E和J型前列腺素也是如此。用前列腺素衍生物降低眼内压的一个问题是这些化合物常常诱发初始眼内压升高。因为碳酸酐酶抑制剂降低眼内压而不伴随有主要PG所显示的暂时性眼高血压，所以可以结合使用碳酸酐酶抑制剂和前列腺素衍生物来治疗希望降低眼内压的疾病，例如，青光眼、眼高血压和其他伴随着眼内压升高的疾病。因此，当将减少水状液形成的碳酸酐酶抑制剂和增加水状液流出的前列腺素和前列腺素衍生物结合时，其效果是可以把眼内压降低到比其中任何一个单独使用时所得的都低。目前正在研究中的碳酸酐酶抑制剂的活性在给药后6-8小时都减弱了，这意味着，作为单一药剂，这些碳酸酐酶抑制剂每天必须服用至少三次，以维持所希望的眼内压降低。本专利技术的结合物在整个12小时内能维持所希望的眼内压降低。由于这种增加的持续作用，本文所公开的结合物当每天只服用两次时便有效。预期每天服用两次比每天服用三次病人容易接受。本文所公开的结合物无论是以一种溶液把各药物共服还是通过先服用碳酸酐酶抑制剂或前列腺素衍生物接着再服用另一种的溶液的方式完成的结合治疗都是有效的。优选使用含有两种药物的单一溶液。现在有许多病人将从其中使用一种或两种药物的最小剂量的结合物得到益处，所以最大限度地减小了以较高剂量临床使用时可能将更加明显的一种或两种药物的副作用的发生。本专利技术的新的眼用组合物包含治疗有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂和前列腺素或前列腺素衍生物。新组合物的局部用碳酸酶抑制剂具有下式结构或其眼科学上可接受的盐 式中A为碳或氮;Z为-NHR或-OR;R为直链或支链的C1-6烷基，优选C2-4烷基如乙基、丙基或异丁基;R1为(a)氢，(b)C1-3烷基，优选甲基、乙基或正丙基，或(c)C1-4烷氧基-C1-4烷基，优选甲氧基丙基;及X为-S(O)2-或-C(O)-。Z和R1所连的碳原子可能是手性的。当按照绝对构型如(R，S)或(S，S)命名时，第一次字母代表Z所连的碳原子的手性，第二个字母代表当A是碳时A的手性。因此，本专利技术的碳酸酐酶抑制剂可以作为非对映异构体混合物或单一对映体或外消旋体使用。本专利技术范围内“前列腺素或前列腺素衍生物”一词是指可用于降低眼内压的天然存在的那些前列腺素或前列腺素衍生物，具体讲是A、B、C、D、E、F和J类前列腺素，以及合成修饰的前列腺素如15-酮(在15位氧代基代替了OH基)13，14-二氢(在13和14位之间单键代替了双键)，及其酯类。F类前列腺素，特别是PGF2α衍生物已知对于降低的眼内压特别有效。尽管式Ⅰ给出了具有20个碳原子的基本骨架，但是用于本专利技术的前列腺素化合物不限于具有同样数目碳原子的那些。式(Ⅰ)中碳原子在α-链上从与羧酸碳原子相邻的α碳开始朝着五元环编号为2-7，羧酸碳原子编号为1，在环上从α-链所连的碳原子开始编号为8-12，而在ω-链上从与环相连的碳原子开始编号为13-20。当α-链上碳原子的数目减少时，从2位开始依次删除编号，而当α-链中碳原子的数目增加时，化合物命名为具有代替C-1羧基的1位取代基的取代的衍生物。类似地，当ω-链中碳原子数目减少时，从20位开始依次删除编号，而当ω-链中碳原子数目增加时，化合物命名为具有20位各取代基的取代的衍生物。这样，在ω-链中具有10个碳原子的13，14-二氢-15-酮-PG化合物为13，14-二氢-15-酮-20-乙基-PG。化合物的立体化学与上述式(Ⅰ)的相同本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗的患者的眼高血压的眼用制剂，其中包括眼科学上可接受的载体、０．＃埃担担ィǎ祝祝┑奶妓狒敢种萍粱蚱溲劭蒲峡山邮艿难魏停埃００５－２％（Ｗ／Ｗ）前列腺素或前列腺素衍生物或其眼科学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JJ波尔温，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]