【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种包含SN38的抗体药物偶联物中间体及其制备方法
[0001]本专利技术涉及抗体药物偶联物领域,具体涉及一种抗体药物偶联物中间体及其制备方法。
技术介绍
[0002]抗体偶联药物(Antibody
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Drug Conjugate,ADC)作为一种新型的生物靶向药物,实现了单抗靶向作用和小分子药物细胞毒性的强强联合,现已成为肿瘤靶向治疗发展最快的领域之一。ADC的三个组成单元(抗体、细胞毒素和连接子)共同组成靶向药物递送系统,其中抗体实现靶向性,连接子保证ADC在血液转运过程中的稳定性,而到达作用靶点后,毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。目前有60多种ADC药物正在推进抗肿瘤治疗临床试验,其中绝大多数毒素为微管蛋白抑制剂,少部分为DNA抑制剂。DNA抑制剂相比较微管蛋白抑制剂有两个优势:1)DNA抑制剂(picomolar IC 50values)比微管蛋白抑制剂(sub
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nanomolar IC 50values)有更高活性,在治疗较少抗原的肿瘤中起到更好的作用;2)能够杀死不在分裂期的癌症细胞,在进行实体瘤治疗方面具有优势。
[0003]喜树碱类化合物是临床中应用的拓扑异构酶1(TOP1)抑制剂,对临床上生长缓慢的实体瘤有良好的效果。但是喜树碱的特殊结构导致其水溶性及脂溶性都很差,必须进行水溶性改造。以喜树碱为弹头的ADC药物为解决上述缺陷提供了新的方案。
[0004]目前已有2款以喜树碱衍生物为弹头的ADC药物获批上市,为Enhertu(trastuzumab d ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】1.一种如式(Ⅰ)所示的抗体药物偶联物中间体:其中:X1为烷烃链或PEG链,X2为H或
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C(O)NR1R2,且,R1选自氢、卤素、羟基、取代或非取代的C1‑6烷基、取代或非取代的C1‑6羟烷基、取代或非取代的C1‑6氨基烷基、取代或非取代的C1‑6烷氧基、取代或非取代的C1‑6烷酰基和取代或非取代的C1‑6烷醛基;R2选自氢和取代或非取代的C1‑6烷基;其中各取代的C1‑6烷基任选被1
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5个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、5
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10元杂环基和C1‑6卤代烷基,其中所述5
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10元杂环基具有1
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3个选自氧、氮和硫的杂原子。2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物中间体,其特征在于,所述的X1选自:或其中:所述的m为1、2、3、4、5、6,优选的,m为5;所述的p为1、2、3、4、5、6,优选的,p为2;优选的,X1选自:3.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物中间体,其特征在于,所述的R1或R2独立地选自:H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、甲氧基、乙氧基、Cl、Br、4.根据权利要求1
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3任一所述的抗体药物偶联物中间体,其特征在于,所述的X2选自:
5.权利要求1所述的抗体药物偶联物中间体,其特征在于:所述的抗体药物偶联物中间体的结构如式(1)
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(16)所示:
6.一种抗体药物偶联物中间体的制备方法,所述的抗体药物偶联物中间体为:
所述的R1选自氢、取代或非取代的C1‑6烷基、取代或非取代的C1‑6羟烷基、取代或非取代的C1‑6氨基烷基、取代或非取代的C1‑6烷氧基、取代或非取代的C1‑6烷酰基和取代或非取代的C1‑6烷醛基;所述的R2选自氢和取代或非取代的C1‑6烷基;其中各取代的C1‑6烷基任选被1
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5个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、5
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10元杂环基和C1‑6卤代烷基,其中所述5
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10元杂环基具有1
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3个选自氧、氮和硫的杂原子;优选的,R1或R2选自:H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、甲氧基、乙氧基、Cl、Br、选自:H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、庚基、甲氧基、乙氧基、Cl、Br、所述制备方法选自以下反应过程:反应过程1:
或反应过程2:应过程2:或反应过程3:
或反应过程4:7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的化合物(I
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1)选自:
或,所述的化合物(I
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2)选自:
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述反应过程1包括以下条件:反应A:将化合物a和化合物b溶于溶剂中,室温搅拌适当时间后置于低温条件下加入还原剂,再搅拌适当时间后,再置于室温搅拌过夜,反应结束后旋干溶剂并进行萃取、干燥和纯化;反应B:将SN38和DNPC溶于溶剂中,加入有机碱,室温搅拌适当时间,反应结束后旋干溶剂并进行打浆和过滤;反应C:将反应B的产物溶于溶剂中,加入反应A的产物及有机碱,室温搅拌适当时间,反应结束后旋干溶剂并进行纯化;反应D:将反应C的产物溶于溶剂中,加入酸,低温条件下搅拌适当时间,反应结束后旋干溶剂后与Mc
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VC
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PAB
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PNP一起溶于溶剂中,低温条件下再搅拌适当时间,加入有机碱,反应结束后旋干溶剂并进行纯化。9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述反应过程2包括以下条件:反应A:将化合物a和化合物b溶于溶剂中,室温搅拌适当时间后置于低温条件下加入还
原剂后搅拌适当时间,再置于室温搅拌过夜,反应结束后旋干溶剂并进行萃取、干燥和纯化;反应B:将SN38和DNPC溶于溶剂中,加入有机碱,室温搅拌适当时间,反应结束后旋干溶剂并进行打浆和过滤;反应C:将反应B的产物溶于溶剂中,加入反应A的产物及有机碱,室温搅拌适当时间,反应结束后旋干溶剂并进行纯化;反应D:将反应C的产物溶于溶剂中,加入酸,低温条件下搅拌适当时间,反应结束后旋干溶剂后与MP2
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技术研发人员:黄长江,熊就凯,闫新新,于红霞,
申请(专利权)人:烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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