抗体药物偶联物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了抗体药物偶联物、包含抗体药物偶联物的药物组合物，以及上述抗体药物偶联物、药物组合物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用。物中的应用。物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
抗体药物偶联物及其用途


[0001]本专利技术涉及抗体药物偶联物以及该抗体药物偶联物的用途。

技术介绍

[0002]靶向治疗癌症、免疫缺陷和感染性疾病等是目前精准医疗关注的核心。多年来许多文献报道了利用细胞表面受体结合分子作为药物输送工具与药物形成偶联物(共轭体)，进行靶向输送药物进攻各类致病细胞(Allen,T.M.and Cullis,P.R.,2004 Science,303(5665),1818
‑
22，Hu,Q.Y.,etal.(2016)，Chem Soc Rev 45(6):1691
‑
1719.)。
[0003]抗体药物偶联物由三部分组成：抗体、药物和连接二者之间的接头(Thomas,A.,etal.(2016)，Lancet Oncol 17(6):e254
‑
e262)。三者之间各具有独特的功能：抗体需要对肿瘤细胞特异性结合，药物需要对肿瘤细胞足够的活性和广谱性，接头需要独特的功能性，在血液循环中稳定，到达肿瘤细胞后有效释放药物(Chari,R.V.(2008)，Acc Chem Res 41(1):98
‑
107)，三者合理构建才能取得良好的临床效果(Singh,S.K.,etal.(2015)，Pharm Res 32(11):3541
‑
3571；Hamilton,G.S.(2015)，Biologicals 43(5):318
‑
332)。
[0004]B7
‑
H3(B7 homolog 3 protein)又名CD276，属于B7配体家族的I型跨膜糖蛋白。
[0005]目前发现B7
‑
H3有两种存在形式：2Ig
‑
B7
‑
H3和4Ig
‑
B7
‑
H3。2Ig
‑
B7
‑
H3表达于鼠与人的细胞中，其有细胞外的IgV
‑
IgC结构；4Ig
‑
B7
‑
H3仅表达于人细胞中，由串联重复的IgV
‑
IgC
‑
IgV
‑
IgC结构组成。人类B7
‑
H3的主要存在形式为4Ig
‑
B7
‑
H3。
[0006]B7
‑
H3在正常组织中的表达水平有限，但在多种人类晚期实体瘤中异常高表达，包括但不限于头颈癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌。它的过度表达通常与患者较差的预后和较差的临床结果相关。因此，B7
‑
H3被认为是某些肿瘤的诊断标志物，可作为抗肿瘤药物开发的有效的靶点。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个或多个实施方式提供了抗体药物偶联物，其包含通过接头与药物偶联的抗体或其抗原结合单元，所述抗体或其抗原结合单元特异性结合B7
‑
H3，并且包含(a)
‑
(f)中的一个或多个氨基酸序列：
[0008](a)VH CDR1，其包含如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；
[0009](b)VH CDR2，其包含如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；
[0010](c)VH CDR3，其包含如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；
[0011](d)VL CDR1，其包含如SEQ ID NO:9
‑
13中任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:9
‑
13中任一项所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；
[0012](e)VL CDR2，其包含如SEQ ID NO:14
‑
18中任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:14
‑
18中任一项所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；
[0013](f)VL CDR3，其包含如SEQ ID NO:19
‑
23中任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:19
‑
23中任一项所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成。
[0014]在一个或多个实施方式中，所述抗体或其抗原结合单元特异性结合B7
‑
H3，并且包含：
[0015](a)VH CDR1，其包含如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；和
[0016](b)VH CDR2，其包含如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；和
[0017](c)VH CDR3，其包含如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成。
[0018]在一个或多个实施方式中，所述抗体或其抗原结合单元包含如SEQ ID NO:6所示的VH CDR1、如SEQ ID NO:7所示的VH CDR2和如SEQ ID NO:8所示的VH CDR3。
[0019]在一个或多个实施方式中，所述抗体或其抗原结合单元特异性结合B7
‑
H3，并且包含：
[0020](d)VL CDR1，其包含如SEQ ID NO:9
‑
13中任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:9
‑
13中任一项所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；和
[0021](e)VL CDR2，其包含如SEQ ID NO:14
‑
18中任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:14
‑
18中任一项所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成；和
[0022](f)VL CDR3，其包含如SEQ ID NO:19
‑
23中任一项所示的氨基酸序列，或与SEQ ID NO:19
‑
23中任一项所示的氨基酸序列相比具有一个或多个位点取代、缺失或插入的氨基酸序列，或由其组成。
[0023本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体药物偶联物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，其包含通过接头与药物偶联的抗体或其抗原结合单元，所述抗体或其抗原结合单元特异性结合B7
‑
H3，并且包含(a)
‑
(f)中的一个或多个氨基酸序列：(a)VH CDR1，其包含如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；(b)VH CDR2，其包含如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；(c)VH CDR3，其包含如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；(d)VLCDR1，其包含如SEQ ID NO:9
‑
13中任一项所示的氨基酸序列；(e)VLCDR2，其包含如SEQ ID NO:14
‑
18中任一项所示的氨基酸序列；(f)VLCDR3，其包含如SEQ ID NO:19
‑
23中任一项所示的氨基酸序列。2.如权利要求1所述的抗体药物偶联物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述接头为可裂解的接头。3.如权利要求1或2所述的抗体药物偶联物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述药物为抗癌药物、细胞毒性药物、细胞分化因子、干细胞营养因子、类固醇类药物、治疗自身免疫疾病的药物、抗炎症药物或治疗传染性疾病的药物；或所述药物为抗癌药物；或所述药物为微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂或DNA拓扑异构酶抑制剂；或所述微管蛋白抑制剂选自海兔毒素、奥瑞他汀类、及美登素类；或所述药物为奥瑞他汀类，选自MMAE、MMAF或AF；或所述药物为DNA损伤剂，选自卡奇霉素类、倍癌霉素类、安曲霉素类衍生物PBD；或所述药物为DNA拓扑异构酶抑制剂或其盐，选自伊立替康、伊立替康盐酸盐、依喜替康衍生物，喜树碱、9
‑
氨基喜树碱、9
‑
硝基喜树碱、10
‑
羟基喜树碱、9
‑
氯
‑
10
‑
羟基喜树碱、喜树碱类衍生物SN
‑
38、22
‑
羟基旱莲木碱、拓扑替康、勒托替康、贝洛替康、依喜替康、硅基高喜树碱、6,8
‑
二溴
‑2‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(D
‑
吡喃木糖基氨基)苯基]
‑
4(3H)
‑
喹唑啉酮、2
‑
氰基
‑3‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑
N
‑
(苯基甲基)
‑
(2E)
‑2‑
丙烯酰胺、2
‑
氰基
‑3‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑
N
‑
(3
‑
羟基苯基丙基)
‑
(E)
‑2‑
丙烯酰胺、12
‑
β
‑
D
‑
吡喃萄萄糖基
‑
12,13
‑
二氢
‑
2,10
‑
二羟基
‑6‑
[[2
‑
羟基
‑1‑
(羟基甲基)乙基]氨基]
‑
5H
‑
吲哚并[2,3
‑
a]吡咯并[3,4
‑
c]咔唑
‑
5,7(6H)
‑
二酮、N
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]
‑4‑
吖啶甲酰胺二盐酸盐、N
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]
‑4‑
吖啶甲酰胺；或所述DNA拓扑异构酶抑制剂为喜树碱、10
‑
羟基喜树碱、拓扑替康、贝洛替康、伊立替康、22
‑
羟基旱莲木碱或依喜替康；或所述药物为其中X1和X2各自独立地为：
H，羟基，C1
‑
C6烷基，被一个或多个羟基、卤素、硝基或氰基取代的C1
‑
C6烷基，C2
‑
C6烯基，C2
‑
C6炔基，C1
‑
C6烷氧基，C1
‑
C6氨基烷氧基，卤素，硝基，氰基，巯基，烷硫基，氨基，被氨基保护基取代的氨基，在氨基部分任选被氨基保护基或C1
‑
C6烷基取代的C1
‑
C6氨基烷基，在氨基部分任选被氨基保护基或C1
‑
C6烷基取代的C1
‑
C6氨基烷基氨基，连接至杂环的C1
‑
C6烷基，所述杂环任选被一个或多个C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、氨基、卤素、硝基或氰基取代，连接至杂环的C1
‑
C6烷基氨基，所述杂环任选被C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基取代，所述氨基任选被氨基保护基、卤素、硝基、氰基或保护基取代，氨基取代的杂环基，其在杂环部分的氮原子或氨基部分任选被保护基或一个或多个C1
‑
C6烷基取代，杂环氨基，其在杂环部分的氮原子或氨基部分任选被保护基或C1
‑
C6烷基取代，任选被氨基甲酰基保护基或C1
‑
C6烷基取代的氨基甲酰基，吗啉
‑1‑
基，或哌啶
‑1‑
基；X3为C1
‑
C6烷基；X4为H、
‑
(CH2)
q
‑
CH3、
‑
(CHR
n
)
q
‑
CH3、C3
‑
C8碳环基、
‑
O
‑
(CH2)
q
‑
CH3、亚芳基
‑
CH3、
‑
(CH2)
q
‑
亚芳基
‑
CH3、
‑
亚芳基
‑
(CH2)
q
‑
CH3、
‑
(CH2)
q
‑
(C3
‑
C8碳环基)
‑
CH3、
‑
(C3
‑
C8碳环基)
‑
(CH2)
q
‑
CH3、C3
‑
C8杂环基、
‑
(CH2)
q
‑
(C3
‑
C8杂环基)
‑
CH3、
‑
(C3
‑
C8杂环基)
‑
(CH2)
q
‑
CH3、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
n
(CH2)
q
‑
CH3、
‑
(CH2CH2O)
q
‑
CH3、
‑
(CH2CH2O)
q
‑
CH2‑
CH3、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
n
(CH2CH2O)
q
‑
CH3、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
n
(CH2CH2O)
q
‑
CH2‑
CH3、
‑
(CH2CH2O)
q
C(O)NR
n
(CH2CH2O)
q
‑
CH3、
‑
(CH2CH2O)
q
C(O)NR
n
(CH2CH2O)
q
‑
CH2‑
CH3、或
‑
(CH2CH2O)
q
C(O)NR
n
(CH2)
q
‑
CH3；其中各R
n
独立为H、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8碳环基、苯基或苄基；并且各q独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或者，X4为H或C1
‑
C6烷基；**与接头连接；y为0、1或2；Y为O、S或CR1R2，其中R1和R2各自独立地为H或C1
‑
C6烷基；s和t各自独立为0、1或2，但不同时为0；
或所述药物为其中X1和X2各自独立地为C1
‑
C6烷基、卤素或
‑
OH；或所述C1
‑
C6烷基为
‑
CH3；或所述卤素为F；**与接头连接；或所述药物为其中X1和X2各自独立地为C1
‑
C6烷基、卤素或
‑
OH；或所述C1
‑
C6烷基为
‑
CH3；或所述卤素为F；**与接头连接。4.式I的抗体药物偶联物或其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中Abu为抗体或其抗原结合单元；所述抗体或其抗原结合单元特异性结合B7
‑
H3；D为抗癌药物、细胞毒性药物、细胞分化因子、干细胞营养因子、类固醇类药物、治疗自身免疫疾病的药物、抗炎症药物或治疗传染性疾病的药物；或D为抗癌药物；或D为微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂或DNA拓扑异构酶抑制剂；或所述微管蛋白抑制剂选自海兔毒素、奥瑞他汀类、及美登素类；或D为奥瑞他汀类，选自MMAE、MMAF或AF；或D为DNA损伤剂，选自卡奇霉素类、倍癌霉素类、安曲霉素类衍生物PBD；或D为DNA拓扑异构酶抑制剂或其盐，选自伊立替
康、伊立替康盐酸盐、依喜替康衍生物，喜树碱、9
‑
氨基喜树碱、9
‑
硝基喜树碱、10
‑
羟基喜树碱、9
‑
氯
‑
10
‑
羟基喜树碱、喜树碱类衍生物SN
‑
38、22
‑
羟基旱莲木碱、拓扑替康、勒托替康、贝洛替康、依喜替康、硅基高喜树碱、6,8
‑
二溴
‑2‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(D
‑
吡喃木糖基氨基)苯基]
‑
4(3H)
‑
喹唑啉酮、2
‑
氰基
‑3‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑
N
‑
(苯基甲基)
‑
(2E)
‑2‑
丙烯酰胺、2
‑
氰基
‑3‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑
N
‑
(3
‑
羟基苯基丙基)
‑
(E)
‑2‑
丙烯酰胺、12
‑
β
‑
D
‑
吡喃萄萄糖基
‑
12,13
‑
二氢
‑
2,10
‑
二羟基
‑6‑
[[2
‑
羟基
‑1‑
(羟基甲基)乙基]氨基]
‑
5H
‑
吲哚并[2,3
‑
a]吡咯并[3,4
‑
c]咔唑
‑
5,7(6H)
‑
二酮、N
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]
‑4‑
吖啶甲酰胺二盐酸盐、N
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基]
‑4‑
吖啶甲酰胺；或所述DNA拓扑异构酶抑制剂为喜树碱、10
‑
羟基喜树碱、拓扑替康、贝洛替康、伊立替康、22
‑
羟基旱莲木碱或依喜替康；M为其中*连接Abu，**连接B，R选自：
‑
(CH2)
r
‑
、
‑
(CHR
m
)
r
‑
、C3
‑
C8碳环基、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
、亚芳基、
‑
(CH2)
r
‑
亚芳基
‑
、
‑
亚芳基
‑
(CH2)r
‑
、
‑
(CH2)
r
‑
(C3
‑
C8碳环基)
‑
、
‑
(C3
‑
C8碳环基)
‑
(CH2)
r
‑
、C3
‑
C8杂环基、
‑
(CH2)
r
‑
(C3
‑
C8杂环基)
‑
、
‑
(C3
‑
C8杂环基)
‑
(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
m
(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2CH2O)
r
‑
、
‑
(CH2CH2O)
r
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
m
(CH2CH2O)
r
‑
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
m
(CH2CH2O)
r
‑
CH2‑
、
‑
(CH2CH2O)
r
C(O)NR
m
(CH2CH2O)
r
‑
、
‑
(CH2CH2O)
r
C(O)NR
m
(CH2CH2O)
r
‑
CH2‑
和
‑
(CH2CH2O)
r
C(O)NR
m
(CH2)
r
‑
；其中各R
m
独立为H、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C8碳环基、苯基或苄基；并且各r独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或R为
‑
(CH2)
r
‑
，或r为1或5；B为或为其中*连接M，**连接L，***连接G；L为
‑
(AA)
i
‑
(FF)
f
‑
，其中，AA为氨基酸或多肽，i是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；或各AA独立选自以下氨基酸或肽序列：Val
‑
Cit、Val
‑
Lys、Phe
‑
Lys、Lys
‑
Lys、Ala
‑
Lys、Phe
‑
Cit、Leu
‑
Cit、Ile
‑
Cit、Trp、Cit、Phe
‑
Ala、Phe
‑
Phe
‑
Lys、D
‑
Phe
‑
Phe
‑
Lys、Gly
‑
Phe
‑
Lys、Leu
‑
Ala
‑
Leu、Ile
‑
Ala
‑
Leu、Val
‑
Ala
‑
Val、Ala
‑
Leu
‑
Ala
‑
Leu、β
‑
Ala
‑
Leu
‑
Ala
‑
Leu和Gly
‑
Phe
‑
Leu
‑
Gly；或AA为Val
‑
Cit，i为1；各FF独立为其中各R
F
独立为C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、
‑
NO2或卤素；z为0、1、2、3或4，其中*连接AA，**连接D；或各FF独立为
f为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中*连接AA，**连接D；或FF为f为1；其中*连接AA，**连接D；或L为或L为其中*连接B，**连接D；
G为其中n为1
‑
24；或n为4
‑
12；或n为4
‑
8；或n为4或8；p为1
‑
10；或p为2
‑
8；或p为4
‑
8；或p为6
‑
8；或p为7
‑
8。5.如权利要求4所述的抗体药物偶联物或其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Abu为抗体或其抗原结合单元；所述抗体或其抗原结合单元特异性结合B7
‑
H3，并且包含(a)
‑
(f)中的一个或多个氨基酸序列：(a)VH CDR1，其包含如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；(b)VH CDR2，其包含如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；(c)VH CDR3，其包含如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；(d)VL CDR1，其包含如SEQ ID NO:9
‑
13中任一项所示的氨基酸序列；(e)VL CDR2，其包含如SEQ ID NO:14
‑
18中任一项所示的氨基酸序列；(f)VL CDR3，其包含如SEQ ID NO:19
‑
23中任一项所示的氨基酸序列。6.式I
‑
1、I
‑
2、I
‑2‑
1、I
‑
3、I
‑
4、I
‑4‑
1、I
‑
5、I
‑5‑
1、I
‑
6、I
‑6‑
1、I
‑
7、I
‑7‑
1、I
‑
8、I
‑8‑
1、I
‑
9、I
‑9‑
1、I
‑
10、I
‑
10
‑
1、I
‑
11或I
‑
11
‑
1的抗体药物偶联物或其立体异构体或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述式I
‑
1为：所述式I
‑
2、式I
‑2‑
1为：
所述式I
‑
3为：所述式I
‑
4、式I
‑4‑
1为：
所述式I
‑
5、I
‑5‑
1、I
‑
6、I
‑6‑
1、I
‑
7、I
‑7‑
1、I
‑
8、I
‑8‑
1、I
‑
9、I
‑9‑
1、I
‑
10、I
‑
10
‑
1、I
‑
11、I
‑
11
‑
1为：
其中Abu为抗体或其抗原结合单元；所述抗体或其抗原结合单元特异性结合B7
‑
H3，并且包含(a)
‑
(f)中的一个或多个氨基酸序列：(a)VH CDR1，其包含如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；(b)VH CDR2，其包含如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；(c)VH CDR3，其包含如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列；(d)VL CDR1，其包含如SEQ ID NO:9
‑
13中任一项所示的氨基酸序列；(e)VL CDR2，其包含如SEQ ID NO:14
‑
18中任一项所示的氨基酸序列；(f)VL CDR3，其包含如SEQ ID NO:19
‑
23中任一项所示的氨基酸序列；R选自：
‑
(CH2)
r
‑
、
‑
(CHR
m
)
r
‑
、C3
‑
C8碳环基、
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
、亚芳基、
‑
(CH2)
r
‑
亚芳基
‑
、
‑
亚芳基
‑
(CH2)r
‑
、
‑
(CH2)
r
‑
(C3
‑
C8碳环基)
‑
、
‑
(C3
‑
C8碳环基)
‑
(CH2)
r
‑
、C3
‑
C8杂环基、
‑
(CH2)
r
‑
(C3
‑
C8杂环基)
‑
、
‑
(C3
‑
C8杂环基)
‑
(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
m
(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2CH2O)
r
‑
、
‑
(CH2CH2O)
r
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
m
(CH2CH2O)
r
‑
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
m
(CH2CH2O)
r
‑
CH2‑
、
‑
(CH2CH2O)
r
C(O)NR
m
(CH2CH2O)
r
‑
、
‑
(CH2CH2O)
r
C(O)NR
m
(CH2CH2O)
r
‑
CH2‑
和
‑
(CH2CH2O)
r
C(O)NR
m
(CH2)
r
‑
；其中各R
m
独立为H、C1
‑
C6烷基、C3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤伟佳，齐学康，周鑫，严辉，李硕旭，范建军，麦思琪，俞金泉，李胜峰，
申请(专利权)人：百奥泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：