【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗白介素6(il-6)相关疾病的高浓度抗白介素6受体(il-6r)人源化抗体的液体制剂。
技术介绍
1、抗白介素6受体人源化抗体可用于治疗类风湿性关节炎(ra)[josef s smolen,etal.eular recommendations for the management of rheumatoid arthritis withsynthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:2013update,annrheum dis,2014；73(3):492–509]，其机制是结合可溶性的和膜结合的il-6受体(sil-6r和mil-6r)并抑制sil-6r和mil-6r介导的信号传导。
2、药物抗体通常通过注射给药。与静脉内注射相比，皮下注射允许更快速地给药，且允许患者自行注射。然而，对于需要高剂量(例如，每剂超过100mg)的抗体，由于每次皮下注射可以施用的体积有限，皮下制剂中的抗体浓度需要很高，这给制剂带来了挑战。例如，由于高浓度，抗体倾向于聚集，从而导致稳定性降低和更短的保质期。高浓度还增加了制剂的粘度，从而使生产和通过针头注射变得困难。为了延长保质期，可以通过冻干将制剂制备成粉末。然而，冻干粉需要在水中复溶，使给药更加复杂。因此，需要具有长期稳定性、适合皮下注射且不需要重构的高浓度抗体液体制剂。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供一种适合皮下注射的稳定
2、本专利技术的目的是通过以下技术手段实现的：
3、在一个方面，本专利技术提供了一种抗体制剂，其包含高浓度的抗白介素6受体人源化抗体、缓冲体系、稳定剂和表面活性剂。具体地，本专利技术的抗体制剂包含、基本上由以下成分组成、或由以下成分组成：
4、(1)120-300mg/ml抗il-6受体人源化抗体；
5、(2)缓冲体系，包含5-30mm组氨酸及其盐或5-30mm醋酸及其盐；
6、(3)0.1-1.0mg/ml表面活性剂；
7、(4)70-200mm稳定剂；
8、(5)注射用水。
9、所述抗体制剂的ph为5.0-7.0。
10、在一些实施方案中，制剂包含us2005/0142635中描述的人源化pm-1抗体，和任选的一种或多种变体，例如us2016/0152714中描述的。在一些实施方案中，所述抗白介素-6受体人源化抗体是托珠单抗(或或其生物类似药，例如bat1806(biib800))。在一些实施方案中，托珠单抗包含含有seq id no.1所示的重链和seq idno.2所示的轻链的抗体。seq id no.1显示于表a中，seq id no.2显示于表b中。在一些实施方案中，托珠单抗包含含有两条seq id no.1所示的重链和两条seq id no.2所示的轻链的抗体。在一些实施方案中，托珠单抗进一步包含含有seq id no.1所示重链和seq id no.2所示轻链的抗体的一种或多种变体，例如us2016/0152714中描述的。在一些实施方案中，所述抗白介素-6受体人源化抗体通过基因工程方法在cho细胞中表达并通过一系列标准层析步骤纯化。在制备抗体后，制备药物制剂。us2005/0142635和us2016/0152714各自的全部内容通过引用并入本文。
11、表a.bat1806(biib800)的重链氨基酸序列
12、
13、表b.bat1806(biib800)的轻链氨基酸序列
14、
15、在一些实施方案中，所述制剂中抗il-6受体人源化抗体的浓度为130-280mg/ml。在一些实施方案中，所述制剂中抗il-6受体人源化抗体的浓度为140-250mg/ml。在一些实施方案中，所述制剂中抗il-6受体人源化抗体的浓度为160-200mg/ml。在一些实施方案中，所述制剂中抗il-6受体人源化抗体的浓度为180mg/ml。
16、在一些实施方案中，所述稳定剂选自精氨酸或其盐(例如盐酸精氨酸)，或精氨酸或其盐与蔗糖或海藻糖(可作为水合物添加)的组合。在一些实施方案中，所述稳定剂为70-200mm精氨酸和/或其盐(例如14.746-42.132mg/ml盐酸精氨酸)和29-87mm(10-30mg/ml)蔗糖的组合；或所述稳定剂为70-200mm精氨酸和/或其盐(例如14.746-42.132mg/ml盐酸精氨酸)和26-79mm海藻糖(例如10-30mg/ml海藻糖二水合物)的组合；或所述稳定剂为70-200mm精氨酸和/或其盐(例如14.746-42.132mg/ml盐酸精氨酸)。在一些实施方案中，所述稳定剂为80-100mm精氨酸和/或其盐(例如16.853-21.066mg/ml盐酸精氨酸)和44-73mm(15-25mg/ml)蔗糖的组合；或所述稳定剂为80-100mm精氨酸和/或其盐(例如16.853-21.066mg/ml盐酸精氨酸)和40-66mm海藻糖(例如15-25mg/ml海藻糖二水合物)的组合；或所述稳定剂为110-130mm精氨酸和/或其盐(例如23.173-27.386mg/ml盐酸精氨酸)。在一些实施方案中，所述稳定剂为90mm精氨酸和/或其盐(约18.959mg/ml盐酸精氨酸)和约58.4mm(约20mg/ml)蔗糖的组合；或所述稳定剂为约90mm精氨酸和/或其盐(约18.959mg/ml盐酸精氨酸)和约52.9mm海藻糖(例如，约20mg/ml海藻糖二水合物)的组合；或所述稳定剂为约120mm精氨酸和/或其盐(例如，约25.279mg/ml盐酸精氨酸)。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含甲硫氨酸和/或乙二胺四乙酸(edta)。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含edta。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含甲硫氨酸和edta。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含5-35mm甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含5-30mm甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含5mm,8mm,10mm,15mm,20mm,25mm,30mm,或35mm甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含5-15mm甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含0.01-0.1mm edta。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含0.02-0.07mm edta。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含0.02mm,0.03mm,0.04mm,0.05mm,0.06mm,或0.07mm edta。在一些实施方案中，所述稳定剂进一步包含5mm,8mm,10mm,15mm,20mm,25mm,或30mm甲硫氨酸，并且包含0.02mm,0.03mm,0.04mm,0.05mm,0.06mm,0.07mm,0.08mm,0.09mm,或0.1m本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗体制剂，其特征在于，包含：
2.根据权利要求1所述的抗体制剂，其中抗IL-6受体人源化抗体浓度为160-200mg/mL。
3.根据权利要求1所述的抗体制剂，其中抗IL-6受体人源化抗体浓度为180mg/mL。
4.根据权利要求1-3任一项所述的抗体制剂，其中所述抗体制剂的pH为5.5-6.5。
5.根据权利要求1-3任一项所述的抗体制剂，其中所述抗体制剂的pH为5.6-6.4。
6.根据权利要求1-5任一项所述的抗体制剂，其中所述抗体为托珠单抗。
7.根据权利要求1-6任一项所述的抗体制剂，其具有0至20cP的粘度。
8.根据权利要求1-7任一项所述的抗体制剂，其具有5至15cP的粘度。
9.根据权利要求1-8任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述稳定剂选自盐酸精氨酸，或盐酸精氨酸和蔗糖的组合，或盐酸精氨酸和海藻糖二水合物的组合。
10.根据权利要求1-9任一项所述的抗体制剂，其中所述稳定剂选自70-200mM盐酸精氨酸和10-30mg/mL蔗糖的组合；70-2
11.根据权利要求1-9任一项所述的抗体制剂，其中所述稳定剂进一步包含甲硫氨酸和/或EDTA。
12.根据权利要求1-9任一项所述的抗体制剂，其中所述稳定剂进一步包含5-30mM甲硫氨酸和/或0.01-0.1mM EDTA。
13.根据权利要求1-10任一项所述的抗体制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。
14.根据权利要求1-10任一项所述的抗体制剂，其中所述表面活性剂为0.1-0.7mg/mL聚山梨酯80。
15.一种抗体制剂，包含：
16.一种抗体制剂，包含：
17.根据权利要求1-16任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述抗体制剂是皮下注射制剂。
18.根据权利要求1-17任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述制剂在室温下保持稳定至少3个月。
19.根据权利要求1-18任一项所述的抗体制剂用于治疗IL-6相关疾病的用途。
20.根据权利要求19的用途，所述IL-6相关疾病选自类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、巨淋巴结增生症、免疫治疗引起的细胞因子风暴、细胞因子释放综合征、成人斯蒂尔病、复发性多软骨炎、II型糖尿病、强直性脊柱炎、甲状腺相关性眼病、类风湿关节炎引起的心血管疾病、风湿性多肌痛、急性移植物抗宿主病、非ST段抬高型心肌梗死、系统性红斑狼疮、精神分裂症、葡萄膜炎、卵巢癌、抗中性粒细胞胞浆抗体相关的血管炎、视神经脊髓炎、慢性肾小球肾炎和结直肠癌。
21.根据权利要求20所述的抗体制剂，其中所述IL-6相关疾病选自类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、细胞因子释放综合征和巨淋巴结增生症。
22.一种制备权利要求1至18任一项所述的抗体制剂的方法，包括以下步骤：
23.一种治疗IL-6相关疾病的方法，所述方法包括施用权利要求1-18任一项所述的抗体制剂。
24.权利要求23所述的方法，其中所述IL-6相关疾病选自类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、巨淋巴结增生症、免疫治疗引起的细胞因子风暴、细胞因子释放综合征、成人斯蒂尔病、复发性多软骨炎、II型糖尿病、强直性脊柱炎、甲状腺相关性眼病、类风湿关节炎引起的心血管疾病、风湿性多肌痛、急性移植物抗宿主病、非ST段抬高型心肌梗死、系统性红斑狼疮、精神分裂症、葡萄膜炎、卵巢癌、抗中性粒细胞胞浆抗体相关的血管炎、视神经脊髓炎、慢性肾小球肾炎和结直肠癌。
25.权利要求24所述的方法，所述IL-6相关疾病选自类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、细胞因子释放综合征和巨淋巴结增生症。
26.一种试剂盒，包含含有在容器中的权利要求1-18任一项所述的抗体制剂。
27.权利要求26所述的试剂盒，所述容器是一次性容器或多次使用容器。
28.权利要求26所述的试剂盒，所述容器是小瓶、安瓿、注射器、或自动注射器。
29.权利要求26所述的试剂盒，所述容器是预充式注射器(PFS)。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗体制剂，其特征在于，包含：
2.根据权利要求1所述的抗体制剂，其中抗il-6受体人源化抗体浓度为160-200mg/ml。
3.根据权利要求1所述的抗体制剂，其中抗il-6受体人源化抗体浓度为180mg/ml。
4.根据权利要求1-3任一项所述的抗体制剂，其中所述抗体制剂的ph为5.5-6.5。
5.根据权利要求1-3任一项所述的抗体制剂，其中所述抗体制剂的ph为5.6-6.4。
6.根据权利要求1-5任一项所述的抗体制剂，其中所述抗体为托珠单抗。
7.根据权利要求1-6任一项所述的抗体制剂，其具有0至20cp的粘度。
8.根据权利要求1-7任一项所述的抗体制剂，其具有5至15cp的粘度。
9.根据权利要求1-8任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述稳定剂选自盐酸精氨酸，或盐酸精氨酸和蔗糖的组合，或盐酸精氨酸和海藻糖二水合物的组合。
10.根据权利要求1-9任一项所述的抗体制剂，其中所述稳定剂选自70-200mm盐酸精氨酸和10-30mg/ml蔗糖的组合；70-200mm盐酸精氨酸和10-30mg/ml海藻糖二水合物的组合；和70-200mm盐酸精氨酸。
11.根据权利要求1-9任一项所述的抗体制剂，其中所述稳定剂进一步包含甲硫氨酸和/或edta。
12.根据权利要求1-9任一项所述的抗体制剂，其中所述稳定剂进一步包含5-30mm甲硫氨酸和/或0.01-0.1mm edta。
13.根据权利要求1-10任一项所述的抗体制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。
14.根据权利要求1-10任一项所述的抗体制剂，其中所述表面活性剂为0.1-0.7mg/ml聚山梨酯80。
15.一种抗体制剂，包含：
16.一种抗体制剂，包含：
17.根据权利要求1-16任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述抗体制剂是皮下注射制剂。
18.根据权利要求1-17任一项所述的抗体制剂，其特征在于，所述制剂在室温下保持稳定至少3个月。
19.根据权利要求1-18任一项所述的抗体制剂用于治疗il-6相...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴志好，吴用，刘翠华，杨依丽，刘育杰，陈燕宇，黄丹丹，郑坤，李青瑞，李胜峰，
申请(专利权)人：百奥泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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