【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】狄尔斯
‑
阿尔德缀合方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据美国的35 U.S.C.
§
119(e)，本申请要求于2020年4月16日提交的美国临时申请号63/010,903的权益，其全部内容通过引用并入本文，用于所有目的。
专利
[0003]本申请涉及蛋白质
‑
有效负载(payload)缀合物(例如抗体
‑
药物缀合物)、药物组合物和用其治疗疾病的方法。还提供了利用转谷氨酰胺酶和狄尔斯
‑
阿尔德(Diels
‑
Alder)技术的组合制备蛋白质
‑
有效负载构建体的特异性的和有效的方法。在某些实施方案中，提供了用于谷氨酰胺酰基修饰的抗体和反应性有效负载的特异性的和有效的反应的方法。
[0004]序列表
[0005]序列表的正式拷贝通过EFS
‑
Web与本说明书同时提交，作为ASCII格式的序列表的纸质拷贝，文件名为250298
‑
000130_ST25.txt，大小约为173千字节。ASCII格式文档的该纸质拷贝中包含的序列表是本说明书的组成部分，并且通过引用以其整体并入本文。
[0006]专利技术背景
[0007]蛋白质缀合物，例如抗体缀合物利用结合剂的选择性结合将有效负载递送至受试者组织内的靶标。有效负载可以是能够在靶标处起作用的治疗部分，或成像剂部分，例如能够增加体内结构或流体的对比度以用于诊断或治疗目的。
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有式(I)的结构的化合物：其中：BA为结合剂；Gln为谷氨酰胺残基；SP不存在或为间隔基；Z为狄尔斯
‑
阿尔德加合物；L为接头；D为治疗部分，其中所述治疗部分为美登素类化合物、tubulysin、澳瑞他汀、多拉司他汀、喜树碱、吡咯并苯并二氮杂卓、抗生素、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗真菌剂、类固醇或其类似物或衍生物，或D为成像剂部分；n为1
‑
3的整数；其中当n为2或3时，Z、L和D可以相同或不同；且d为1
‑
6的整数。2.权利要求1的式(IA)的化合物：3.权利要求1的式(IB)的化合物：4.权利要求1的化合物，其中n为1或2。5.权利要求3的化合物，其中两个部分D相同。6.权利要求3的化合物，其中两个部分D不同。7.权利要求3的化合物，其中两个狄尔斯
‑
阿尔德加合物Z相同。8.权利要求3的化合物，其中两个狄尔斯
‑
阿尔德加合物Z不同。9.具有式(II)的结构的化合物：其中：BA为结合剂；Gln为谷氨酰胺残基；
SP不存在或为间隔基；Q为CHR、(CHR)2或O桥；R每次出现时独立地为H、C1‑3烷基、
‑
OC1‑3烷基或
‑
NHC1‑3烷基；L为接头；D为治疗部分；其中所述治疗部分为美登素类化合物、tubulysin、澳瑞他汀、多拉司他汀、喜树碱、吡咯并苯并二氮杂卓、抗生素、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗真菌剂、类固醇或其类似物或衍生物，或D为成像剂部分；n为1
‑
3的整数；且d为1
‑
6的整数。10.权利要求9的式(IIA)的化合物：11.权利要求9的式(IIB)的化合物：12.权利要求11的化合物，其中两个部分D相同。13.权利要求11的化合物，其中两个部分D不同。14.权利要求9的式(IIIA)的化合物：15.权利要求9的式(IIIB)的化合物：16.权利要求9的式(IIIC)的化合物：
17.权利要求9
‑
16任一项的化合物，其中R每次出现时为H。18.权利要求9
‑
16任一项的化合物，其中至少一个R不为H。19.权利要求18或19的化合物，其中至少一个R为C1‑3烷基。20.权利要求18的化合物，其中至少一个R为甲基。21.具有式(IV)的结构的化合物：其中：BA为结合剂；Gln为谷氨酰胺残基；SP不存在或为间隔基；L为接头；D为治疗部分，其中所述治疗部分为美登素类化合物、tubulysin、溴瑞他汀、多拉司他汀、喜树碱、吡咯并苯并二氮杂卓、抗生素、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗真菌剂、类固醇或其类似物或衍生物，或D为成像剂部分；且d为1
‑
6的整数。22.权利要求1
‑
21任一项的化合物，其中BA为抗体或其抗原结合片段。23.权利要求22的化合物，其中BA为单克隆人源化抗体。24.权利要求22或23的化合物，其中BA为HER
‑
2抗体、其抗原结合片段、MSR1抗体或其抗原结合片段。25.权利要求1
‑
24任一项的化合物，其中Gln每次出现时独立地为Q295或N297Q。26.上述权利要求任一项的化合物，其中d为2、4或6。27.权利要求26的化合物，其中d为2。28.权利要求26的化合物，其中d为4。29.上述权利要求任一项的化合物，其中D为治疗部分；其中所述治疗部分为美登素类化合物、tubulysin、澳瑞他汀、多拉司他汀、喜树碱、吡咯并苯并二氮杂卓、抗生素、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗真菌剂或其类似物或衍生物。30.上述权利要求任一项的化合物，其中D为治疗部分；其中所述治疗部分为澳瑞他汀、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)、安沙霉素抗生素或其类似物或衍生物。31.上述权利要求任一项的化合物，其中D为治疗部分，其中所述治疗部分为一甲基溴瑞他汀E(MMAE)、PBD
‑
1、利福霉素或其类似物或衍生物.32.上述权利要求任一项的化合物，其中D为成像剂部分，其中成像剂包含染料、螯合
剂、放射性核素或寡核苷酸。33.权利要求32的化合物，其中D为Alexa Fluor荧光染料，其选自Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 555和Alexa Fluor 568。34.权利要求32的化合物，其中D为Alexa Fluor 647。35.上述权利要求任一项的化合物，其中SP为以下一个或多个：
‑
(CH2)
u
‑
、
‑
((CH2)
u
‑
O
‑
)
v
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
及其组合，其中下标u和v每次出现时独立地为1
‑
20的整数。36.权利要求35的化合物，其中SP为如下的一个或多个：
‑
(CH2)
u
‑
、C(O)
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)
u
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2)
v
‑
、
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
v
‑
、
‑
(CH2)
u
‑
(O
‑
CH2‑
CH2)
v
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
v
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2)
u
‑
、
‑
NH
‑
(CH2)
u
‑
、
‑
NH
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
、
‑
NH
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2)
v
‑
、
‑
NH
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
v
‑
、
‑
NH
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
v
‑
C(O)
‑
、
‑
NH
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
v
‑
(CH2)
u
‑
、
‑
NH
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
v
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
、
‑
NH
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
v
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2)
u
‑
、
‑
(CH2)
u
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2‑
CH2‑
O)
v
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
(CH2)
u
‑
C(O)
‑
NH
‑‑
或其组合；且其中下标u、v、w和x独立地为1
‑
20的整数。37.权利要求35
‑
36任一项的化合物，其中SP为
‑
(CH2)
u
‑
；且其中下标u为1
‑
5的整数。38.权利要求35
‑
36任一项的化合物，其中SP为其中下标u、v、w和x独立地为1
‑
12的整数。39.权利要求35
‑
36和38任一项的化合物，其中SP为
40.权利要求35
‑
36和38
‑
39任一项的化合物，其中两个部分D相同。41.权利要求35
‑
36和38
‑
39任一项的化合物，其中两个部分D不同。42.上述权利要求任一项的化合物，其中Z为式2a的部分：其中R
′
独立地为H、C1‑3烷基或两个R
′
一起构成CHR、CHR
‑
CHR或O桥，且其中R每次出现时独立地为H、C1‑3烷基或
‑
OC1‑3烷基。43.上述权利要求任一项的化合物，其中Z为式2a
’
的部分：其中R
′
独立地为H、C1‑3烷基或两个R
′
一起构成CH2、CH2CH2或O桥。44.权利要求42的化合物，其中Z为式2a
‑
1至2a
‑
3的任意一个的部分：45.权利要求38的化合物，其中Z为式2a
‑
1的部分：46.权利要求42的化合物，其中至少一个R不为H。47.权利要求46的化合物，其中Z为式2a
‑
4至2a
‑
6的任意一个的部分：其中至少一个R不为H。48.权利要求46的化合物，其中Z为式2a
‑
7至2a
‑
12的任意一个的部分：
49.权利要求8的化合物，其中部分Z每次出现时独立地选自2a
‑
1至2a
‑
12。50.权利要求49的化合物，其中一个部分Z为2a
‑
7，而另一个部分Z为2a
‑
11。51.权利要求49的化合物，其中一个部分Z为2a
‑
7，而另一个部分Z为2a
‑
12。52.权利要求38的化合物，其中片段
‑
SP
‑
Z
‑
选自其中两个部分Z相同。53.权利要求38的化合物，其中片段
‑
SP
‑
Z
‑
选自其中两个部分Z不同。54.上述权利要求任一项的化合物，其中L包含一种或多种氨基酸。55.权利要求46的化合物，其中L还包含如下的一个或多个：
‑
NH
‑
、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2‑
CH2‑
O
‑
)
m
‑
、
‑
C(O)
‑
、其中下标m和n每次出现时独立地为0
‑
20的整数。56.权利要求46或55的化合物，其中一个或多个氨基酸为甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或瓜氨酸。57.权利要求46或55的化合物，其中一个或多个氨基酸为缬氨酸
‑
瓜氨酸(
‑
VC
‑
)或缬氨酸
‑
丙氨酸(
‑
VA
‑
)。58.权利要求0
‑
57任一项的化合物，其中L为：
其中l、m和n每次出现时独立地为0
‑
20的整数；且p为0
‑
4的整数。59.权利要求0
‑
58任一项的化合物，其中L为：其中n为1
‑
6的整数；m为2
‑
10的整数；p为1
‑
3的整数，且所述氨基酸每次出现时独立地为缬氨酸、瓜氨酸或丙氨酸。60.权利要求0
‑
59任一项的化合物，其中部分D通过叔氨基连接至接头L。61.权利要求1的化合物，其中片段具有式(I
‑
DA)：其中为与间隔基或结合剂的键，且其中部分D通过氨基连接。62.权利要求61的化合物，其中D为美登素类化合物或如本文所述的美登素类化合物类似物。63.权利要求1的化合物，其中片段具有式(I
‑
DA1)：
64.权利要求1的化合物，其中片段具有式(I
‑
DB)：其中为与间隔基或结合剂的键，且其中部分D通过氨基连接。65.权利要求64的化合物，其中D为吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)或其类似物或衍生物。66.权利要求64的化合物，其中D为PBD
‑
1：或其类似物或衍生物。67.权利要求1的化合物，其中片段具有式(I
‑
DB1)：其中为与间隔基或结合剂的键。68.权利要求1的化合物，其中片段具有式(I
‑
DC)：其中为与间隔基或结合剂的键，且其中部分D通过氨基连接。69.权利要求68的化合物，其中D为利福霉素或其类似物或衍生物。70.权利要求1的化合物，其中片段具有式(I
‑
DC1)：
其中为与间隔基或结合剂的键。71.权利要求1的化合物，其中片段具有式(I
‑
DC2)：其中为与间隔基或结合剂的键。72.上述权利要求任一项的式(II)的化合物：其中：BA为HER
‑
2抗体、其抗原结合片段、MSR1抗体或其抗原结合片段；且D为治疗部分，其中治疗部分为一甲基溴瑞他汀E(MMAE)、PBD
‑
1、利福霉素或其类似物或衍生物。73.权利要求72的化合物，具有式(I
‑
A1
’
)
‑
(I
‑
A10
’
)的结构：
其中d为1
‑
6的整数。74.权利要求72的化合物，具有式(I
‑
B1
’
)的结构：(I
‑
B1
’
)，其中d为1
‑
6的整数。75.权利要求72的化合物，具有式(I
‑
C1
’
)的结构)的结构其中d为1
‑
6的整数。
76.组合物，包含权利要求1
‑
0任一项的化合物群，该组合物具有约0.5
‑
约8.0的药物
‑
抗体比(DAR)。77.权利要求76的组合物，具有约1.0
‑
约2.5的DAR。78.权利要求77的组合物，具有约2的DAR。79.权利要求76的组合物，具有约3.0
‑
约4.5的DAR。80.权利要求79的组合物，具有约4的DAR。81.生产权利要求1
‑
0任一项的化合物的方法，该方法包含下列步骤：a.)使：i)具有式(V
‑
x)的结构的化合物：其中：BA为结合剂；SP不存在或为间隔基；X为包含二烯的部分；l为1
‑
6的整数；且n为1或2；接触ii)式(VI
‑
y)的化合物：Y
‑
L
‑
D
ꢀꢀꢀꢀ
(VI
‑
y)；其中：Y为包含亲双烯体的部分；L为接头；且D为治疗部分，其中所述治疗部分为美登素类化合物、tubulysin、澳瑞他汀、多拉司他汀、喜树碱、吡咯并苯并二氮杂卓、抗生素、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗真菌剂、类固醇或其类似物或衍生物，或D为成像剂部分；并且b.)分离产生的化合物。82.权利要求81的方法，包含制备具有式(V
‑
x)的结构的化合物，其包含下列步骤：1.)使i)具有至少一个受体谷氨酰胺残基的结合剂和ii)式V
‑
x1的化合物在转谷氨酰胺酶(TGase)存在下接触：NH2‑
SP
‑
X
ꢀꢀꢀꢀ
(V
‑
x1)，其中：SP不存在或为间隔基；且X为包含二烯的部分；且2.)分离产生的化合物。83.权利要求81的方法，包含制备具有式(V
‑
x)的结构的化合物，其包含下列步骤：1.)使i)具有至少一个受体谷氨酰胺残基的结合剂和ii)式V
‑
x2的化合物在转谷氨酰胺酶(TGase)存在下接触：其中：
SP不存在或为间隔基；且X为包含二烯的部...
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