电荷可变接头制造技术

本公开尤其提供了具有电荷可变化学接头的ADC，所述ADC用于治疗各种疾病，诸如癌症和自身免疫病症。自身免疫病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】电荷可变接头

技术介绍

[0001]抗体
‑
药物缀合物(ADC)将单克隆抗体的肿瘤靶向特异性与细胞毒性弹头的有效细胞杀伤活性相结合。部分地由于ADC最近的临床成功，人们对设计新的ADC型式产生了浓厚的兴趣，所述临床成功包括在复发性霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤中的维布妥昔单抗(brentuximabvedotin,)和在HER2
‑
阳性转移性乳腺癌中的恩美曲妥珠单抗(ado
‑
trastuzumabmertansine,)的批准。
[0002]递送药物的绝对量部分地受到抗原表达水平、ADC的内化率和缀合至抗体的药物分子的数量(药物
‑
抗体比率或“DAR”)限制。这些限制有助于观察到高效细胞毒性分子通常用于构建活性ADC，因为越适度效能的有效负载往往会显示出越有限的活性。增加递送至细胞的药物的量的一种途径是增加缀合物的DAR；然而，该方法通常会导致半衰期缩短和体内功效降低。许多这种较高负载的ADC的快速清除通常归因于较差的生物物理特性，但缺乏对这些特性的具体鉴定。在较高负载的缀合物(诸如具有导致ADC聚集的疏水性药物的那些)方面的最近进展依赖于具有异质结构和药物负载的基于亲水性聚合物的体系，以避免聚集和相关问题。

技术实现思路

[0003]一些实施方案提供了式(I)的抗体
‑
药物缀合物(ADC)化合物：
[0004]Ab
–
{(S*
‑
L1)
–
[(M)
xr/>‑
(L2‑
D)
y
]}
p
(I)
[0005]其中：
[0006]Ab为抗体；
[0007]每个S*为来自所述抗体的半胱氨酸残基的硫原子、来自所述抗体的赖氨酸残基的∈
‑
氮原子、或三唑部分，并且
[0008]每个L1为任选地被PEG2至PEG72范围内的PEG单元取代的第一接头；
[0009]其中S*
‑
L1选自由式A
‑
K组成的组：
[0010][0011]其中：
[0012]每个L
A
为任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
亚烷基，或任选地被1
‑
3个独立选择的R
b
取代的2
‑
24元杂亚烷基；
[0013]每个环B为任选地被1
‑
3个独立选择的R
c
取代并且进一步任选地稠合至1
‑
2个环的8
‑
12元杂环基，所述环各自独立地选自由C6‑
10
芳基和5
‑
6元杂芳基组成的组；
[0014]每个R
a
、R
b
和R
c
独立地选自由以下项组成的组：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、卤素、
‑
OH、＝O、
‑
NR
d
R
e
、
‑
C(O)NR
d
R
e
、
‑
C(O)(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
NR
d
R
e
和
‑
C(O)O(C1‑6烷基)；
[0015]每个R
d
和R
e
独立地为氢或C1‑3烷基；或者R
d
和R
e
与两者所连接的氮原子一起形成5
‑
6元杂环基；
[0016]L2为任选地被选自PEG2至PEG20的PEG单元取代的任选的第二接头；
[0017]每个M为多效物(multiplexer)；
[0018]下标x为0、1、2、3或4；
[0019]下标y为2
x
；
[0020]每个D为药物单元；
[0021]其中L1以及当L2不存在时的每个(M)
x
‑
(D)
y
或当L2存在时的每个(M)
x
‑
(L2‑
D)
y
在生理pH下具有净零电荷；
[0022]下标p为2至10范围内的整数；并且
[0023]D与Ab的比率为8:1至64:1。
[0024]一些实施方案提供了一种包含如本文所述的ADC或其药学上可接受的盐的组合物。
[0025]一些实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的ADC或其药学上可接受的盐，或如本文所述的包含如本文所述的ADC或其药学上可接受的盐的组合物。
[0026]一些实施方案提供了一种治疗有需要的受试者的自身免疫病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的ADC或其药学上可接受的盐，或如本文所述的包含如本文所述的ADC或其药学上可接受的盐的组合物。
附图说明
[0027]图1提供了hAC10ec及其与MC1或MC3的缀合物(DAR＝10、20或38.5)的HIC色谱图(280nm处)。
[0028]图2示意性地示出了MC2和N
‑
乙基马来酰亚胺在抗体的半胱氨酸残基上的顺序反应。L0＝23152的抗体(cAC10)与MC2反应以形成抗体
‑
双效物化合物(预期质量：23,476；观测质量：23,475)。然后用TCEP还原抗体
‑
双效物化合物的MC2双效物的二硫键，随后使还原的抗体
‑
双效物化合物与N
‑
乙基马来酰亚胺(NEM)(2当量)反应以形成抗体
‑
双效物
‑
NEM化合物(预期质量23,723；观测质量23,725)。
[0029]图3提供了澳瑞他汀ADC(DAR＝16)的尺寸排阻色谱图。图3A提供了ADC cAC10
‑
MC2(8)
‑
MC4(16)的尺寸排阻色谱图(保留时间：约6.6分钟)。图3B提供了ADC cAC10
‑
MC2(8)
‑
MC5(16)的尺寸排阻色谱图(保留时间：约6.6分钟)。
[0030]图4A提供了与MC2和MC4经历顺序反应的还原的cAC10抗体的PLRP色谱图(轻链的保留时间：约1.29分钟；重链的保留时间：约1.97分钟)。图4B提供了来自已经历与一个单位的MC2的反应完整抗体的抗体(cAC10)轻链的质谱(预期值：25,737；观测值：25,737)。图4C提供了来自连接至MC2(1)
‑
MC4(2)的完整本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的抗体
‑
药物缀合物(ADC)化合物：Ab
–
{(S*
‑
L1)
–
[(M)
x
‑
(L2‑
D)
y
]}
p
(I)其中：Ab为抗体；每个S*为来自所述抗体的半胱氨酸残基的硫原子、来自所述抗体的赖氨酸残基的∈
‑
氮原子、或三唑部分，并且每个L1为任选地被PEG2至PEG72范围内的PEG单元取代的第一接头；其中S*
‑
L1选自由式A
‑
K组成的组：其中：每个L
A
为任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
亚烷基，或任选地被1
‑
3个独立选择的R
b
取代的2
‑
24元杂亚烷基；每个环B为任选地被1
‑
3个独立选择的R
c
取代并且进一步任选地稠合至1
‑
2个环的8
‑
12元杂环基，所述环各自独立地选自由C6‑
10
芳基和5
‑
6元杂芳基组成的组；每个R
a
、R
b
和R
c
独立地选自由以下项组成的组：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、卤素、
‑
OH、＝O、
‑
NR
d
R
e
、
‑
C(O)NR
d
R
e
、
‑
C(O)(C1‑6烷基)、
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
NR
d
R
e
和
‑
C(O)O(C1‑6烷基)；
每个R
d
和R
e
独立地为氢或C1‑3烷基；或者R
d
和R
e
与两者所连接的氮原子一起形成5
‑
6元杂环基；L2为任选地被选自PEG2至PEG20的PEG单元取代的任选的第二接头；每个M为多效物；下标x为0、1、2、3或4；下标y为2
x
；每个D为药物单元；其中L1以及当L2不存在时的每个(M)
x
‑
(D)
y
或当L2存在时的每个(M)
x
‑
(L2‑
D)
y
在生理pH下具有净零电荷；下标p为2至10范围内的整数；并且D与Ab的比率为8:1至64:1。2.如权利要求1所述的ADC化合物，其中每个S*为来自所述抗体的半胱氨酸残基的硫原子。3.如权利要求1或2所述的ADC化合物，其中所述半胱氨酸残基是天然半胱氨酸残基。4.如权利要求1或2所述的ADC化合物，其中所述半胱氨酸残基来自还原的链间二硫键，或来自经工程改造的半胱氨酸残基，或它们的组合。5.如权利要求1或2所述的ADC化合物，其中所述半胱氨酸残基是经工程改造的半胱氨酸残基。6.如权利要求1或2所述的ADC化合物，其中一个或多个S*为来自一个或多个经工程改造的半胱氨酸残基的硫原子；并且每个其余的S*为来自天然半胱氨酸残基的硫原子。7.如权利要求1所述的ADC化合物，其中每个S*为来自所述抗体的赖氨酸残基的∈
‑
氮原子。8.如权利要求1或7所述的ADC化合物，其中所述赖氨酸残基是天然赖氨酸残基。9.如权利要求1或7所述的ADC化合物，其中所述赖氨酸残基是经工程改造的赖氨酸残基。10.如权利要求1或7所述的ADC化合物，其中一个或多个S*为来自所述抗体的一个或多个经工程改造的赖氨酸残基的∈
‑
氮原子；并且每个其余的S*为来自所述抗体的天然赖氨酸残基的∈
‑
氮原子。11.如权利要求1所述的ADC化合物，其中式D的每个S*为三唑部分。12.如权利要求1至11中任一项所述的ADC化合物，其中L
A
被PEG2至PEG36范围内的PEG单元取代。13.如权利要求1至6中任一项所述的ADC化合物，其中S*
‑
L1为：其中L
A
为C1‑
10
亚烷基或2
‑
10元杂亚烷基，其分别任选地被1个R
a
或1个R
b
取代，并且任选地被PEG8至PEG24或PEG12至PEG32范围内的PEG单元取代。14.如权利要求1至6中任一项所述的ADC化合物，其中S*
‑
L1为：
其中L
A
为C2‑
10
亚烷基或2
‑
10元杂亚烷基，它们中任一者未被取代或被1个R
a
取代，其中R
a
为
‑
NR
d
R
e
。15.如权利要求1至6中任一项所述的ADC化合物，其中S*
‑
L1为：其中L
A
为C2‑
10
亚烷基或2
‑
10元杂亚烷基；它们各自任选地分别被1个R
a
或1个R
b
取代。16.如权利要求1或11所述的ADC化合物，其中S*
‑
L1为：其中L
A
为C1‑
10
亚烷基或2
‑
10元杂亚烷基；它们各自任选地分别被1
‑
2个R
a
或1
‑
2个R
b
取代，前提条件是一个R
b
为＝O并且如此取代的所述2
‑
10元杂亚烷基的碳原子共价连接至环B的氮原子；其中环B未被取代或被1
‑
2个R
c
取代，并且任选地稠合至1
‑
2个环，所述环各自独立地选自由C6‑
10
芳基和5
‑
6元杂芳基组成的组。17.如权利要求1至16中任一项所述的ADC化合物，其中L
A
为其中L
A1
为键或任选地被1个R
a
取代的C1‑4亚烷基；下标n1为1
‑
4；并且下标n2为0
‑
4。18.如权利要求1至17中任一项所述的ADC化合物，其中R
a
和R
b
为
‑
(C1‑6亚烷基)
‑
NR
d
R
e
。19.如权利要求1至18中任一项所述的ADC化合物，其中R
d
和R
e
各自为氢或各自为甲基。20.如权利要求19所述的ADC化合物，其中L
A
为为其中下标n1为1或2；并且下标n2为0、1或2。21.如权利要求1至20中任一项所述的ADC化合物，其中L
A
为其中L
A2
为C2‑
10
亚烷基；下标n1为1或2；下标n2为0或1；并且L
A2
进一步任选地被PEG12至PEG32范围内的PEG单元取代。22.如权利要求1至21中任一项所述的ADC化合物，其中L
A
进一步任选地被PEG8至PEG32范围内的PEG单元取代。
23.如权利要求1至16和22中任一项所述的ADC化合物，其中L
A
为其中下标n3为1
‑
5。24.如权利要求1、7和16至23中任一项所述的ADC化合物，其中环B是未取代的、未稠合的8
‑
12元杂环基环。25.如权利要求1、7和16至23中任一项所述的ADC化合物，其中环B是稠合至C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基环的未取代的8
‑
12元杂环基。26.如权利要求1、7和16至23中任一项所述的ADC化合物，其中环B是稠合至两个C6‑
10
芳基环或两个5
‑
6元杂芳基环的未取代的8
‑
12元杂环基。27.如权利要求1、7和16至23中任一项所述的ADC化合物，其中环B是被1个R
c
取代的未稠合的8
‑
12元杂环基。28.如权利要求1、7和16至23中任一项所述的ADC化合物，其中环B是被1个R
c
取代并且稠合至C6‑
10
芳基或5
‑
6元杂芳基环的8
‑
12元杂环基。29.如权利要求1、7和16至23中任一项所述的ADC化合物，其中环B是未取代的8
‑
12元杂环基并且稠合至两个C6‑
10
芳基环或两个5
‑
6元杂芳基环。30.如权利要求1、7和16至23中任一项所述的ADC化合物，其中环B为：31.如权利要求1至6中任一项所述的ADC化合物，其中S*
‑
L1选自由以下项组成的组：其中下标n1为1或2；并且下标n2为0、1或2；并且S*为来自所述抗体的半胱氨酸残基的硫原子。32.如权利要求31所述的ADC化合物，其中*S
‑
L选自由以下项组成的组：
其中S*为来自所述抗体的半胱氨酸残基的硫原子。33.如权利要求1至6中任一项所述的ADC化合物，其中S*
‑
L：其中S*为来自所述抗体的半胱氨酸残基的硫原子。34.如权利要求1至6中任一项所述的ADC化合物，其中*S
‑
L1选自由以下项组成的组：其中R
p
为PEG8
‑
PEG24范围内的PEG单元，其中所述PEG单元包含
‑
(C1‑3亚烷基)C(＝O)
‑
基团，其羰基碳原子提供R
p
与氮原子的共价连接；并且S*为来自所述抗体的半胱氨酸残基的硫原子。35.如权利要求34所述的ADC化合物，其中*S
‑
L1选自由以下项组成的组：36.如权利要求1或7所述的ADC化合物，其中*S
‑
L1为：
37.如权利要求1至36中任一项所述的ADC化合物，其中下标x为1。38.如权利要求1或37所述的ADC化合物，其中M为：其中波浪线表示M与L1的共价连接；每个*表示M与
‑
L2‑
D的共价连接；Y1选自由以下项组成的组：键、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
和
‑
NH
‑
；Y2选自由以下项组成的组：CH和N；L
B
不存在或者为任选地被选自由以下项组成的组的基团中断的C1‑6亚烷基：
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑3烷基)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
和
‑
O(C＝O)
‑
；X1和X2各自独立地为
‑
S
‑
、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；并且下标m1和m2各自独立地为1
‑
4。39.如权利要求1或37至38中任一项所述的ADC化合物，其中Y1为
‑
NH
‑
；L
B
存在；Y2为CH；并且X1和X2各自为
‑
S
‑
。40.如权利要求1或37至38中任一项所述的ADC化合物，其中Y1为键；L
B
不存在；Y2为N；并且X1和X2各自为
‑
S
‑
。41.如权利要求1或37至38中任一项所述的ADC化合物，其中M选自由以下项组成的组：其中波浪线表示M与L1的共价连接；并且其中每个*表示M与
‑
(L2‑
D)的共价连接。
42.如权利要求1至36中任一项所述的ADC化合物，其中M为43.如权利要求1至36中任一项所述的ADC化合物，其中下标x为2
‑
4；并且(M)
x
为
–
M1‑
(M2)
x
‑1，其中M1和每个M2为独立选择的多效物。44.如权利要求43所述的ADC化合物，其中下标x为2；并且(M)
x
为
–
M1‑
M2。45.如权利要求43所述的ADC化合物，其中下标x为3；并且(M)
x
为
–
M1‑
(M2)2。46.如权利要求3至45中任一项所述的ADC化合物，其中M1为：其中波浪线表示M与L1的共价连接；每个*表示M1与M2的共价连接；Y1选自由以下项组成的组：键、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
和
‑
NH
‑
；Y2选自由以下项组成的组：CH和N；L
B
不存在或者为任选地被选自由以下项组成的组的基团中断的C1‑6亚烷基：
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑3烷基)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
和
‑
O(C＝O)
‑
；X1和X2各自独立地为
‑
S
‑
、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；并且下标m1和m2各自独立地为1
‑
4。47.如权利要求46所述的ADC化合物，其中Y1为
‑
NH
‑
；L
B
存在；Y2为CH；并且X1和X2各自为
‑
S
‑
。48.如权利要求46所述的ADC化合物，其中Y1为键；L
B
不存在；Y2为N；并且X1和X2各自为
‑
S
‑
。49.如权利要求46所述的ADC化合物，其中Y1为键；L
B
不存在；Y2为N；并且X1和X2各自为
‑
NH。50.如权利要求46所述的ADC化合物，其中M1选自由以下项组成的组：
其中波浪线表示M与L1的共价连接；并且其中每个*表示M与
‑
(L2‑
D)的共价连接。51.如权利要求46所述的ADC化合物，其中M1为52.如权利要求46所述的ADC化合物，其中M1为53.如权利要求43至52中任一项所述的ADC化合物，其中每个M2独立地为：其中波浪线表示M2与M1或与另一个M2的共价连接；每个*表示M2与L2‑
D或另一个M2的共价连接；Y1为键、
‑
S
‑
、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；Y2为CH或N；Y3为提供M1与M2的L
C
(当存在时)或Y1(当L
C
不存在时)的共价连接的任选基团；L
B
不存在或者为任选地被选自由以下项组成的组的基团中断的C1‑6亚烷基：
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑3烷基)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
和
‑
O(C＝O)
‑
；X1和X2各自独立地为
‑
S
‑
、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；L
C
为任选地被1
‑
3个取代基取代的C1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗，
申请(专利权)人：思进公司，
类型：发明
国别省市：