组合疗法制造技术

本文提供了用结合免疫细胞衔接子的抗体与抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年11月8日申请的美国临时申请号63/111,045、2021年4月8日申请的美国临时申请号63/172,411和2021年6月8日申请的美国临时申请号63/208,179的优先权，所述申请各自出于任何目的以引用的方式整体并入本文。


[0003]本文提供了用结合免疫细胞衔接子的抗体与抗体
‑
药物缀合物的组合治疗癌症的方法。

技术介绍

[0004]免疫肿瘤学治疗剂和抗体
‑
药物缀合物(ADC)已用于治疗患者的癌症。这两类治疗剂都无法治疗目标适应症的全部患者。本公开解决了此问题和其他问题。

技术实现思路

[0005]实施方案1.一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用：(1)抗体
‑
药物缀合物(ADC)，其包含结合肿瘤相关抗原的第一抗体和细胞毒性剂，其中细胞毒性剂是微管蛋白破坏剂；和(2)第二抗体，其结合至免疫细胞衔接子，其中第二抗体包含增强与一种或多种激活性FcγR的结合的Fc，其中激活性FcγR包括FcγRIIIa、FcγRIIa和/或FcγRI中的一种或多种。
[0006]实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa的结合的Fc。
[0007]实施方案3.如实施方案1所述的方法，其中第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa和FcγRIIa的结合的Fc。
[0008]实施方案4.如实施方案1所述的方法，其中第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa和FcγRI的结合的Fc。
[0009]实施方案5.如实施方案1所述的方法，其中第二抗体包含增强与FcγRIIIa、FcγRIIa和FcγRI的结合的Fc。
[0010]实施方案6.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中第二抗体的Fc减少与一种或多种抑制性FcγR的结合。
[0011]实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中第二抗体的Fc减少与FcγRIIb的结合。
[0012]实施方案8.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中第二抗体的Fc具有减少的岩藻糖水平和/或已被工程改造以包含一个或多个突变，使得Fc增强与一种或多种激活性FcγR的结合。
[0013]实施方案9.如实施方案8所述的方法，其中第二抗体是非岩藻糖基化的。
[0014]实施方案10.如实施方案8所述的方法，其中第二抗体包含重链恒定区中的取代S293D、A330L和I332E。
[0015]实施方案11.一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用抗体
‑
药物缀合物，其中抗体
‑
药物缀合物包含：第一抗体，其与细胞毒性剂缀合，其中细胞毒性剂是微管蛋白破坏剂；和第二抗体，其结合免疫细胞衔接子，其中第二抗体是非岩藻糖基化的。
[0016]实施方案12.如实施方案1至11中任一项所述的方法，其中第一抗体结合肿瘤相关抗原。
[0017]实施方案13.一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用：(1)抗体
‑
药物缀合物(ADC)，其中ADC包含结合肿瘤相关抗原的第一抗体和细胞毒性剂，其中细胞毒性剂是微管蛋白破坏剂；和(2)第二抗体，其结合免疫细胞衔接子，其中第二抗体包含相对于相同同种型的对应野生型Fc具有增强ADCC活性的Fc。
[0018]实施方案14.如实施方案13所述的方法，其中第二抗体包含相对于相同同种型的对应野生型Fc具有增强ADCC和ADCP活性的Fc。
[0019]实施方案15.如实施方案13或14所述的方法，其中第二抗体是非岩藻糖基化的。
[0020]实施方案16.如实施方案13至15中任一项所述的方法，其中第二抗体包含增强与一种或多种激活性FcγR的结合的Fc，其中激活性FcγR包括FcγRIIIa、FcγRIIa和/或FcγRI中的一种或多种。
[0021]实施方案17.如实施方案16所述的方法，其中第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa的结合的Fc。
[0022]实施方案18.如实施方案16所述的方法，其中第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa和FcγRIIa的结合的Fc。
[0023]实施方案19.如实施方案16所述的方法，其中第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa和FcγRI的结合的Fc。
[0024]实施方案20.如实施方案16所述的方法，其中第二抗体包含增强与FcγRIIIa、FcγRIIa和FcγRI的结合的Fc。
[0025]实施方案21.如实施方案13至20中任一项所述的方法，其中第二抗体的Fc减少与一种或多种抑制性FcγR的结合。
[0026]实施方案22.如实施方案21所述的方法，其中第二抗体的Fc减少与FcγRIIb的结合。
[0027]实施方案23.如实施方案1至22中任一项所述的方法，其中第一抗体结合选自以下的抗原：5T4(TPBG)、ADAM
‑
9、AG
‑
7、ALK、ALP、AMHRII、APLP2、ASCT2、AVB6、AXL(UFO)、B7
‑
H3(CD276)、B7
‑
H4、BCMA、C3a、C3b、C4.4a(LYPD3)、C5、C5a、CA6、CA9、CanAg、碳酸酐酶IX(CAIX)、组织蛋白酶D、CCR7、CD1、CD10、CD100、CD101、CD102、CD103、CD104、CD105、CD106、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD111、CD112、CD113、CD116、CD117、CD118、CD119、CD11A、CD11b、CD11c、CD120a、CD121a、CD121b、CD122、CD123、CD124、CD125、CD126、CD127、CD13、CD130、CD131、CD132、CD133、CD135、CD136、CD137、CD138、CD14、CD140a、CD140b、CD141、CD142、CD143、CD144、CD146、CD147、CD148、CD15、CD150、CD151、CD154、CD155、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD158b2、CD158e、CD158f1、CD158h、CD158i、CD159a、CD16、CD160、CD161、CD162、CD163、CD164、CD166、CD167b、CD169、CD16a、CD16b、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD172g、CD18、CD180、CD181、CD183、CD184、CD185、CD19、CD194、CD197、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD2、CD20、CD200、CD201、CD202b、CD203c、CD204、CD205、CD206、CD208、CD21、
CD2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用：(1)抗体
‑
药物缀合物(ADC)，其包含结合肿瘤相关抗原的第一抗体和细胞毒性剂，其中所述细胞毒性剂是微管蛋白破坏剂；和(2)第二抗体，其结合至免疫细胞衔接子，其中所述第二抗体包含增强与一种或多种激活性FcγR的结合的Fc，其中所述激活性FcγR包括FcγRIIIa、FcγRIIa和/或FcγRI中的一种或多种。2.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa的结合的Fc。3.如权利要求1所述的方法，其中第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa和FcγRIIa的结合的Fc。4.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa和FcγRI的结合的Fc。5.如权利要求1所述的方法，其中所述第二抗体包含增强与FcγRIIIa、FcγRIIa和FcγRI的结合的Fc。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第二抗体的所述Fc减少与一种或多种抑制性FcγR的结合。7.如权利要求6所述的方法，其中所述第二抗体的所述Fc减少与FcγRIIb的结合。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第二抗体的所述Fc具有减少的岩藻糖水平和/或已被工程改造以包含一个或多个突变，使得所述Fc增强与所述一种或多种激活性FcγR的结合。9.如权利要求8所述的方法，其中所述第二抗体是非岩藻糖基化的。10.如权利要求8所述的方法，其中所述第二抗体包含重链恒定区中的取代S293D、A330L和I332E。11.一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用抗体
‑
药物缀合物，其中所述抗体
‑
药物缀合物包含：第一抗体，其与细胞毒性剂缀合，其中所述细胞毒性剂是微管蛋白破坏剂；和第二抗体，其结合免疫细胞衔接子，其中所述第二抗体是非岩藻糖基化的。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第一抗体结合肿瘤相关抗原。13.一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用：(1)抗体
‑
药物缀合物(ADC)，其中所述ADC包含结合肿瘤相关抗原的第一抗体和细胞毒性剂，其中所述细胞毒性剂是微管蛋白破坏剂；和(2)第二抗体，其结合免疫细胞衔接子，其中所述第二抗体包含相对于相同同种型的对应野生型Fc具有增强ADCC活性的Fc。14.如权利要求13所述的方法，其中所述第二抗体包含相对于相同同种型的对应野生型Fc具有增强ADCC和ADCP活性的Fc。15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述第二抗体是非岩藻糖基化的。16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述第二抗体包含增强与一种或多种激活性FcγR的结合的Fc，其中所述激活性FcγR包括FcγRIIIa、FcγRIIa和/或FcγRI中的一种或多种。17.如权利要求16所述的方法，其中所述第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa的结合的Fc。18.如权利要求16所述的方法，其中第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa和FcγRIIa的
结合的Fc。19.如权利要求16所述的方法，其中所述第二抗体包含增强与至少FcγRIIIa和FcγRI的结合的Fc。20.如权利要求16所述的方法，其中所述第二抗体包含增强与FcγRIIIa、FcγRIIa和FcγRI的结合的Fc。21.如权利要求13至20中任一项所述的方法，其中所述第二抗体的所述Fc减少与一种或多种抑制性FcγR的结合。22.如权利要求21所述的方法，其中所述第二抗体的所述Fc减少与FcγRIIb的结合。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述第一抗体结合选自以下的抗原：5T4(TPBG)、ADAM
‑
9、AG
‑
7、ALK、ALP、AMHRII、APLP2、ASCT2、AVB6、AXL(UFO)、B7
‑
H3(CD276)、B7
‑
H4、BCMA、C3a、C3b、C4.4a(LYPD3)、C5、C5a、CA6、CA9、CanAg、碳酸酐酶IX(CAIX)、组织蛋白酶D、CCR7、CD1、CD10、CD100、CD101、CD102、CD103、CD104、CD105、CD106、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD111、CD112、CD113、CD116、CD117、CD118、CD119、CD11A、CD11b、CD11c、CD120a、CD121a、CD121b、CD122、CD123、CD124、CD125、CD126、CD127、CD13、CD130、CD131、CD132、CD133、CD135、CD136、CD137、CD138、CD14、CD140a、CD140b、CD141、CD142、CD143、CD144、CD146、CD147、CD148、CD15、CD150、CD151、CD154、CD155、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD158b2、CD158e、CD158f1、CD158h、CD158i、CD159a、CD16、CD160、CD161、CD162、CD163、CD164、CD166、CD167b、CD169、CD16a、CD16b、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD172g、CD18、CD180、CD181、CD183、CD184、CD185、CD19、CD194、CD197、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD2、CD20、CD200、CD201、CD202b、CD203c、CD204、CD205、CD206、CD208、CD21、CD213a1、CD213a2、CD217、CD218a、CD22、CD220、CD221、CD222、CD224、CD226、CD228、CD229、CD23、CD230、CD232、CD239、CD243、CD244、CD248、CD249、CD25、CD26、CD265、CD267、CD269、CD27、CD272、CD273、CD274、CD275、CD279、CD28、CD280、CD281、CD282、CD283、CD284、CD289、CD29、CD294、CD295、CD298、CD3、CD3ε、CD30、CD300f、CD302、CD304、CD305、CD307、CD31、CD312、CD315、CD316、CD317、CD318、CD319、CD32、CD321、CD322、CD324、CD325、CD326、CD327、CD328、CD32b、CD33、CD331、CD332、CD333、CD334、CD337、CD339、CD34、CD340、CD344、CD35、CD352、CD36、CD37、CD38、CD39、CD3d、CD3g、CD4、CD41、CD42d、CD44、CD44v6、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD5、CD50、CD51、CD51(整合素α
‑
V)、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD58、CD59、CD6、CD61、CD62L、CD62P、CD63、CD64、CD66a
‑
e、CD67、CD68、CD69、CD7、CD70、CD70L、CD71、CD71(TfR)、CD72、CD73、CD74、CD79a、CD79b、CD8、CD80、CD82、CD83、CD84、CD85f、CD85i、CD85j、CD86、CD87、CD89、CD90、CD91、CD92、CD95、CD96、CD97、CD98、CDH6、CDH6(钙粘素6)、CDw210a、CDw210b、CEA、CEACAM5、CEACAM6、CFC1B、cKIT、CLDN18.2(密连蛋白18.2)、CLDN6、CLDN9、CLL
‑
1、c
‑
MET、补体因子C3、Cripto、CSP
‑
1、CXCR5、DCLK1、DLK
‑
1、DLL3、DPEP3、DR5(死亡受体5)、抗粘附素、EFNA4、EGFR、EGFR野生型、EGFRviii、EGP
‑
1(TROP
‑
2)、EGP
‑
2、EMP2、ENPP3、EpCAM、EphA2、EphA3、Ephrin
‑
A4(EFNA4)、ETBR、FAP、FcRH5、FGFR2、FGFR3、FLT3、FOLR、FOLR1、FOLR
‑
α、FSH、GCC、GD2、GD3、globo H、GPC1、GPC
‑
1、GPC3、GPNMB、GPR20、HER2、HER
‑
2、HER3、HER
‑
3、HGFR(c
‑
Met)、HLA
‑
DR、HM1.24、HSP90、Ia、IGF
‑
1R、IL
‑
13R、IL
‑
15、IL1RAP、IL
‑
2、IL
‑
3、IL
‑
4、IL7R、整合素αVβ3(integrinαVβ3)、整合素β
‑
6、白介素
‑
4受体(IL4R)、KAAG
‑
1、KLK2、LAMP
‑
1、Le(y)、路易斯Y抗原、LGALS3BP、LGR5、LH/hCG、
LHRH、脂筏、LIV
‑
1(SLC39A6或ZIP6)、LRP
‑
1、LRRC15、LY6E、巨噬细胞甘露糖受体1、MAGE、间皮素(MSLN)、MET、MHC I类链相关蛋白A和B(MICA和MICB)、MN/CA IX、MRC2、MT1
‑
MMP、MTX3、MTX5、MUC1、MUC16、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5、MUC5ac、NaPi2b、NCA
‑
90、NCA
‑
95、连接素
‑
4、Notch3、核仁素、OAcGD2、OT
‑
MUC1(肿瘤栓系MUC1)、OX001L、P1GF、PAM4抗原、p
‑
钙粘素(钙粘素3)、PD
‑
L1、磷脂酰基丝氨酸(PS)、PRLR、催乳素受体(PRLR)、假单胞菌、PSMA、PTK4、PTK7、受体酪氨酸激酶(RTK)、RNF43、ROR1、ROR2、SAIL、SEZ6、SLAMF7、SLC44A4、SLITRK6、SLMAMF7(CS1)、SLTRK6、分选蛋白(SORT1)、SSEA
‑
4、SSTR2、金黄色葡萄球菌(抗生素剂)、STEAP
‑
1、STING、STn、T101、TAA、TAC、TDGF1、肌腱蛋白、TENB2、TGF
‑
B、汤姆森
‑
弗里德里希抗原、Thy1.1、TIM
‑
1、组织因子(TF；CD142)、TM4SF1、Tn抗原、TNF
‑
alpha(TNFα)、TRA
‑1‑
60、TRAIL受体(R1和R2)、TROP
‑
2、肿瘤相关糖蛋白72(TAG
‑
72)、uPAR、VEGFR、VEGFR
‑
2和xCT。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述第一抗体不结合连接素
‑
4。25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述方法不包括施用抗体
‑
药物缀合物，所述抗体
‑
药物缀合物包含结合连接素
‑
4的抗体。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第一抗体结合选自以下的抗原：CD71、Axl、AMHRII和LGR5、Axl、CA9、CD142、CD20、CD22、CD228、CD248、CD30、CD33、CD37、CD48、CD7、CD71、CD79b、CLDN18.2、CLDN6、c
‑
MET、EGFR、EphA2、ETBR、FCRH5、GCC、Globo H、gpNMB、HER
‑
2、IL7R、整合素β
‑
6、KAAG
‑
1、LGR5、LIV
‑
1、LRRC15、Ly6E、间皮素(MSLN)、MET、MRC2、MUC16、NaPi2b、连接素
‑
4、OT
‑
MUC1(肿瘤栓系
‑
MUC1)、PSMA、ROR1、SLAMF7、SLC44A4、SLITRK6、STEAP
‑
1、STn、TIM
‑
1、TRA
‑1‑
60和肿瘤相关糖蛋白72(TAG
‑
72)。27.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第一抗体结合选自以下的抗原：BCMA、GPC1、CD30、cMET、SAIL、HER3、CD70、CD46、CD48、HER2、5T4、ENPP3、CD19、EGFR和EphA2。28.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第一抗体结合选自以下的抗原：Her2、TROP2、BCMA、cMet、整合素αVβ6(integrinαVβ6)、CD22、CD79b、CD30、CD19、CD70、CD228、CD47和CD48。29.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第一抗体结合选自以下的抗原：CD142、整合素β
‑
6、整合素αVβ6、ENPP3、CD19、Ly6E、cMET、C4.4a、CD37、MUC16、STEAP
‑
1、LRRC15、SLITRK6、ETBR、FCRH5、Axl、EGFR、CD79b、BCMA、CD70、PSMA、CD79b、CD228、CD48、LIV
‑
1、EphA2、SLC44A4、CD30和sTn。30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是奥瑞他汀、微管溶素、秋水仙碱、长春花生物碱、紫杉烷、珠藻素、类美登素或哈米特林。31.如权利要求30所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是奥瑞他汀。32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是尾海兔素
‑
10、MMAE(N
‑
甲基缬氨酸
‑
缬氨酸
‑
海兔异亮氨酸
‑
海兔脯氨酸
‑
去甲麻黄碱)、MMAF(N
‑
甲基缬氨酸
‑
缬氨酸
‑
海兔异亮氨酸
‑
海兔脯氨酸
‑
苯丙氨酸)、奥瑞他汀F、AEB、AEVB或AFP(奥瑞他汀苯丙氨酸苯二胺)。33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是MMAE。34.如权利要求33所述的方法，其中所述MMAE通过包含缬氨酸和瓜氨酸的接头与所述第一抗体缀合。35.如权利要求34所述的方法，其中所述接头
‑
MMAE是vcMMAE。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述MMAE通过包含亮氨酸、丙氨酸和谷氨酸的接头与所述第一抗体缀合。37.如权利要求36所述的方法，其中所述接头
‑
MMAE是dLAE
‑
MMAE。38.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是MMAF。39.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述微管蛋白破坏剂是微管溶素。40.如权利要求39所述的方法，其中所述微管溶素选自微管溶素D、微管溶素M、微管苯丙氨酸和微管酪氨酸。41.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述抗体
‑
药物缀合物选自AbGn
‑
107(Ab1
‑
18Hr1)、AGS62P1(ASP1235)、ALT
‑
P7(HM2
‑
MMAE)、BA3011(CAB
‑
AXL
‑
ADC)、玛汀
‑
贝兰他单抗、维布妥昔单抗、维西妥珠单抗(VLS
‑
101、UC
‑
961ADC3)、培汀考非妥珠单抗(PF
‑
06647020、PTK7
‑
ADC、PF
‑
7020、ABBV
‑
647)、CX
‑
2029(ABBV
‑
2029)、维迪西妥单抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：思进公司，
类型：发明
国别省市：