内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放制造技术

本发明专利技术涉及生物活性化合物的缀合物，其中此类缀合物包含含有三肽的氨基酸序列，相较于来自相同物种的正常组织匀浆，所述三肽赋予在肿瘤组织匀浆中裂解以便释放游离药物的选择性和

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】内化的生物活性化合物缀合物的选择性药物释放
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年3月
18
日提交的美国临时
63/163,017、2021
年3月
18
日提交的美国临时
63/163,028
和
2021
年3月
18
日提交的美国临时
63/163,008
的优先权权益，各案均以全文引用的方式并入本文中并且用于达成所有目的
。
[0003]呈
ASCII
文本文件形式的序列表的提交
[0004]呈
ASCII
文本文件形式的以下提交的内容是以全文引用的方式并入本文中：序列表的计算机可读形式
(CRF)(
文件名称：
761682006140SEQLIST.TXT
，记录日期：
2022
年3月
16
日，大小：
403KB)。
[0005]专利技术背景
[0006]本专利技术涉及配体药物缀合物
(LDC)
化合物和其组合物，包括抗体药物缀合物
(ADC)
，相较于非靶向细胞，它们对靶向细胞具有改进的选择性
。
本专利技术还涉及药物和药物
‑
接头以及其组合物，它们可用作配体药物缀合物化合物的一部分
。
[0007]传统的配体药物缀合物展现针对靶向细胞的生物活性，所述靶向细胞展示由所述缀合物的配体单元识别的靶向部分，所述生物活性在于结合至靶向部分并且接着通过所结合的缀合物的内化而进入所述细胞
。
由于靶向部分以相较于非靶向正常细胞较大的丰度存在于靶向细胞上，因此传统的配体药物缀合物主要对靶向细胞而非对非靶向细胞达成选择性，所述非靶向正常细胞是不意图由所述缀合物作用的细胞
。
当细胞内蛋白酶将影响游离形式具有细胞毒性的缀合化合物的有条件释放时，所结合的缀合物的内化后发生所述缀合物的基于肽的接头单元的酶处理
。
[0008]优化针对特定溶酶体蛋白酶的选择性使得传统的基于二肽的配体药物缀合物减少了细胞毒性化合物的过早释放，否则会引起非所需的副作用，所述特定溶酶体蛋白酶据信在癌细胞中上调
。
由于所有细胞皆具有负责细胞内处理传统配体药物缀合物的蛋白酶，因此对靶向细胞的选择性主要归因于意图受到所述缀合物作用的细胞上存在更大丰度的靶向部分，不过靶向癌细胞和非靶向正常细胞内的处理蛋白酶的细胞内活性水平不同
。
然而，所述方法未考虑所释放的细胞毒性化合物在肿瘤与正常组织之间的可能暴露差异，而这种差异目前由本专利技术的配体药物缀合物利用
。
[0009]因此，经设计以选择性地受肿瘤组织的癌细胞中上调的细胞内蛋白酶作用的传统配体药物缀合物的二肽序列仍能够受围束于正常组织内的蛋白酶作用
。
此类作用可发生于正常组织的微环境内，或在免疫特异性或非特异性摄入至正常组织的细胞中之后发生于这些细胞内，分别导致中靶或脱靶毒性
。
对于高细胞毒性化合物的靶向递送，那些毒性是有待解决的更紧迫问题
。
因此，据信与传统的基于二肽的配体药物缀合物相比，具有改进的肽序列的配体药物缀合物提供对正常组织的较低暴露，并且因此减少从它释放的细胞毒性化合物的暴露，同时维持这些传统缀合物所提供的功效，这将改进对疗法的耐受性
。
[0010]另外，据信与传统的基于二肽的配体药物缀合物在这些组织中的蛋白水解相比，具有改进的肽序列的配体药物缀合物更倾向于在肿瘤组织中发生蛋白水解而非在正常组织中发生蛋白水解，这也将减少所释放的细胞毒性化合物的暴露，从而将有助于改进对疗
法的耐受性
。
使用组织匀浆来确定那些蛋白水解差异应捕捉到这些组织的微环境所驱动的那些差异和
/
或细胞内化之后的那些差异
。
[0011]为了对本领域中的所述问题提供解决方案，本文公开具有基于肽的接头单元的配体药物缀合物，所述接头单元的序列使得相较于正常组织的细胞暴露于游离细胞毒素，肿瘤组织的靶向细胞更有选择性地暴露于所述缀合物所释放的细胞毒性化合物，从而改进对所述缀合物的耐受性，同时保持传统的基于二肽的缀合物在治疗哺乳动物受试者的癌症方面的功效
。
所述暴露差异可能起因于与传统的基于二肽的缀合物的蛋白水解相比，具有赋予选择性的肽序列的配体药物缀合物在肿瘤组织内发生蛋白水解的选择性大于在正常组织内发生蛋白水解
。
因为改变所述肽序列也可以影响所述缀合物化合物的生理化学特性，所以可改进肿瘤组织中而非正常组织中的生物分布，从而使暴露更大，和
/
或可在分布于这些组织中后改进部署，从而分别地，使所述缀合物化合物优先保持于肿瘤组织中和
/
或从正常组织中优先排除所述缀合物化合物
。
那些生物分布影响甚至可以变成超过优先蛋白水解的主导因素，这在体内可能难以观察到
。
[0012]因此，具有使得所释放的游离细胞毒性化合物对肿瘤组织的暴露相较于正常组织有所增强的肽序列的缀合物化合物应展现减少的非所需毒性，这是因为相较于肿瘤组织或其细胞，所述肽序列总体上不容易在正常组织或其细胞内发生蛋白水解，和
/
或并有有利于肿瘤组织而非正常组织的那些肽序列的缀合物化合物具有改进的药物动力学特性
。
[0013]因此，相对于非靶向正常细胞，本专利技术的配体药物缀合物对靶向细胞具有两种层面的选择性：
(1)
选择性进入靶向细胞和
(2)
相较于肿瘤组织，使正常组织对缀合物化合物的暴露减少
。
就第二层面的选择性来说，预期正常组织毒性减少，从而减少与常规靶向疗法相关的不良事件
。

技术实现思路

[0014]本专利技术的一个主要实施方案提供一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
[0015]L
‑
[LU
‑
D']p(1)
[0016]或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中
[0017]L
为配体单元；
[0018]LU
为接头单元；并且
[0019]D'
表示式
‑
LU
‑
D'
的各药物接头部分中的1至个药物单元
(D)
；并且
[0020]下标
p
为数字1至
12、1
至
10
或1至8或为约4或约8，
[0021]其中所述配体单元属于抗体或抗体的抗原结合片段，所述抗体或抗体的抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织的抗原以便随后释放呈游离细胞毒性化合物形式的药物单元，
[0022]其中所述组合物的配体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种配体药物缀合物组合物，所述组合物由式1表示：
L
‑
[LU
‑
D']
p
(1)
或其药学上可接受的盐，其中
L
为配体单元；
LU
为接头单元；
D'
表示式
‑
LU
‑
D'
的各药物接头部分中的1至4个药物单元
(D)
；并且下标
p
为数字1至
12、1
至
10
或1至8或为约4或约8，其中所述配体单元来自抗体或抗体的抗原结合片段，其中所述抗体或所述抗原结合片段能够选择性结合至肿瘤组织中的抗原以便随后释放呈游离药物形式的所述药物单元，其中所述组合物的配体药物缀合物化合物中的每一者中的式
‑
LU
‑
D'
的药物接头部分具有式
1A
的结构：或其盐，其中波浪线指示共价连接至
L
；
D
为所述药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；
L
B
为配体共价结合部分；
A
为第一任选延伸单元；下标
a
为0或1，分别指示缺乏或存在
A
；
B
为任选分支单元；下标
b
为0或1，分别指示缺乏或存在
B
；
L
O
为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；其中邻接于
Y
的波浪线指示
L
O
共价连接至所述药物单元的位点，并且邻接于
A'
的波浪线指示
L
O
共价连接至所述药物接头部分的剩余部分的位点；
A'
为第二任选延伸单元，所述单元在存在时并且在缺乏
B
的情况下变成
A
的亚单元，下标
a'
为0或1，分别指示缺乏或存在
A'
，
W
为肽可裂解单元，其中所述肽可裂解单元包含具有序列
‑
P3
‑
P2
‑
P1
‑
的三肽，其中
P1、P2
和
P3
各自为氨基酸，其中：所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第一者带负电或为丝氨酸；所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链，或为甘氨酸
、
丝氨酸或脯氨酸；并且所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性，或为脯氨酸，其中所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第一者对应于
P1、P2
或
P3
中的任一者，所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第二者对应于
P1、P2
或
P3
剩余两种氨基酸之一，并且所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第三者对应于
P1、P2
或
P3
剩余最后一种氨基酸，限制条件是
‑
P3
‑
P2
‑
P1
‑
不为
‑
Glu
‑
Val
‑
Cit
‑
或
‑
Asp
‑
Val
‑
Cit
‑
；
各
Y
在存在时为自分解型间隔单元；下标
y
为
0、1
或2，分别指示缺乏或存在1或2个
Y
；并且下标
q
为介于1至4范围内的整数，限制条件是当下标
b
为0时，下标
q
为1，并且当下标
b
为1时，下标
q
为
2、3
或4；并且其中所述组合物的配体药物缀合物化合物具有式1的结构，其中下标
p
由下标
p'
置换，其中下标
p'
为整数1至
12、1
至
10
或1至8或为4或
8。2.
如权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第一者带负电；所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第二者具有疏水性不大于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且所述氨基酸
P1、P2
或
P3
中的第三者具有低于白氨酸的疏水性的疏水性
。3.
如权利要求1或2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有式
1H
的药物接头部分：或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中
HE
为水解增强单元；
A'
当存在时为所示第一延伸单元
(A)
的亚单元；下标
a'
为0或1，分别指示缺乏或存在
A'
；并且波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点
。4.
如权利要求3所述的配体药物缀合物组合物，其中
HE
为
‑
C(
＝
O)。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
‑
Y
y
‑
D
具有结构：其中
‑
N(R
y
)D'
表示
D
，其中
D'
为
D
的剩余部分；波浪线指示共价连接至
P1
的位点；虚线指示
R
y
任选地环化为
D'
；
R
y
在不环化为
D'
的情况下为任选取代的
C1‑
C6烷基，或当环化为
D'
时为任选取代的
C1‑
C6亚烷基；
各
Q
当存在时独立地选自由以下组成的组：
‑
C1‑
C8烷基
、
‑
O
‑
(C1‑
C8烷基
)、
卤素
、
硝基和氰基；并且下标
m
为
0、1
或
2。6.
如权利要求1‑4中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
Y
y
‑
具有结构：其中邻接于羰基碳原子的波浪线指示共价连接至
D
的氧
、
氮或硫原子的位点，以形成
D
与
Y
之间共享的碳酸酯
、
氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯官能团，或共价连接至仲氮原子的位点，以形成
D
与
Y
之间共享的氨基甲酸酯，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至
P1
的羧酸的位点
。7.
如权利要求1‑4中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
Y
y
‑
具有结构：其中邻接于亚甲基碳原子的波浪线指示共价连接至
D
的叔胺的位点，使得
‑
Y
y
‑
经由作为部分
D
的季铵化氮原子连接至
D
，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至
P1
的羧酸的位点
。8.
如权利要求1‑4中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
Y
y
‑
具有结构：其中邻接于亚甲基氨基甲酸酯部分的碳原子的波浪线指示共价连接至
D
的氧原子的位点，以形成
D
与
Y
之间共享的亚甲基烷氧基氨基甲酸酯部分，并且邻接于所述氮原子的波浪线指示作为酰胺键共价连接至
P1
的羧酸的位点
。9.
如权利要求1‑8中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有下式：或其盐；其中
R
b1
是选自由以下组成的组：
H、
卤素
、C1‑
C8烷基
、C1‑
C8卤烷基
、C2‑
C8烯基
、C2‑
C8炔基
、C6‑
C
12
芳基
、5
元至
12
元杂芳基
、C3‑
C
10
环烷基
、C3‑
C
10
杂环烷基
、(C6‑
C
12
芳基
)
‑
C2‑
C8烯基
‑
、C1‑
C8羟基烷基
、C1‑
C8烷基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
、C1‑
C8氨基烷基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C1‑
C8烷基
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8烷基
‑
OC(O)
‑
、C1‑
C6芳基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6芳基
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
、C1‑
C6芳基
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
COOR
a
、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
'
和
‑
SR
a
；各自任选地经
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
'
和
‑
SR
a
取代；或
R
b1
与
R
b2
、R
b5
或
R
b6
和中间原子组合以形成5元
、6
元或7元碳环或杂环；
R
b2
是选自由以下组成的组：
H、
卤素
、C1‑
C8烷基
、C2‑
C8炔基
、C1‑
C8卤烷基
、C1‑
C8羟基烷基
、C1‑
C8烷基
‑
S(O)2‑
、C1‑
C8氨基烷基
、C1‑
C8烷基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
、C1‑
C8氨基烷基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C1‑
C8烷基
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8烷基
‑
OC(O)
‑
、C1‑
C8烷基
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8烷基
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
、C1‑
C8烷基
‑
NR
a
‑
C(O)O
‑
、C1‑
C8烷基
‑
OC(O)
‑
NR
a
‑
、C1‑
C6芳基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6芳基
‑
O
‑
C(O)
‑
NR
a
‑
、C1‑
C6芳基
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
O
‑
、
‑
COOR
a
、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
'
和
‑
SR
a
；各自任选地经
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
'
和
‑
SR
a
取代；或
R
b2
与
R
b1
或
R
b3
和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；
R
b3
是选自由以下组成的组：
H、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C2‑
C6烯基
、C1‑
C6卤烷基
、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
'
和
‑
SR
a
；
R
b4
是选自由氢或卤素组成的组；各
R
b5
和
R
b5
'
独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C8烷基
、C1‑
C8羟基烷基
、C1‑
C8氨基烷基
、(C1‑
C4烷基氨基
)
‑
C1‑
C8烷基
‑
、N,N
‑
(C1‑
C4羟基烷基
)(C1‑
C4烷基
)
氨基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、N,N
‑
二
(C1‑
C4烷基
)
氨基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、N
‑
(C1‑
C4羟基烷基
)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
、C1‑
C8烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8羟基烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8氨基烷基
‑
C(O)
‑
、C3‑
C
10
环烷基
、(C3‑
C
10
环烷基
)
‑
C1‑
C4烷基
‑
、C3‑
C
10
杂环烷基
、(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C4烷基
‑
、
苯基
、
苯基
‑
C1‑
C4烷基
‑
、
二苯基
‑
C1‑
C4烷基
‑
、
杂芳基和杂芳基
‑
C1‑
C4烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
N
‑
(C1‑
C4烷基
)
氨基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C1‑
C4烷基
‑
SO2‑
C1‑
C8烷基
‑
、NH2‑
SO2‑
C1‑
C8烷基
‑
、(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C4羟基烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C8烷基
‑
、
苯基
‑
C(O)
‑
、
苯基
‑
SO2‑
和
C1‑
C8羟基烷基
‑
C3‑
C
10
杂环烷基
‑
，或
R
b5
和
R
b5
'
与其所连接的氮原子组合以形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元
、6
元或7元环：卤素
、C1‑
C4烷基
、
‑
OH、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑
C4烷基
、
‑
N(C1‑
C4烷基
)2、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
NH
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
和
C1‑
C8氨基烷基；或
R
b5
'
为
H
并且
R
b5
与
R
b1
和中间原子组合以形成5元或6元碳环或杂环；其中
R
b1
、R
b2
、R
b3
、R
b4
、R
b5
和
R
b5
'
的所述环烷基
、
碳环
、
杂环烷基
、
杂环
、
苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素
、C1‑
C4烷基
、
‑
OH、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
NH2、
‑
NHC1‑
C4烷基和
‑
N(C1‑
C4烷基
)2；
R
b6
为
H
，或与
R
b1
和中间原子合起来形成碳环或杂环；并且
R
a
和
R
a
'
各自独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤烷基
、C1‑
C6烷基
‑
S(O)2‑
、C1‑
C6烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6氨基烷基
‑
C(O)
‑
和
C1‑
C6羟基烷基
‑
C(O)
‑
，其中
D
经由
D
上的任何合适连接位点共价连接至
Q
，任选地其中
D
的羟基
、
硫醇
、
伯胺或仲胺的氢原子经连接至
Q
的键置换，或
D
的叔胺经季铵化以形成连接至
Q
的键
。
10.
如权利要求9所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有选自由以下组成的组的式：或其盐，其中剑号指示
D
共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的位点
。11.
如权利要求
10
所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有选自由以下组成的组的式：
12.
如权利要求
10
所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有选自由以下组成的组的式：
其中
X
和
Y
B
各自独立地为
O、S、S(O)2、CR
x
R
x
'
或
NR
x
；
R
x
和
R
x
'
各自独立地选自由以下组成的组：
H、OH、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤烷基
、C1‑
C6氨基烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6羟基烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
或
C1‑
C6烷基
‑
S(O)2‑
；并且
m
和
n
各自为1或2；各
R
c1
、R
c1
'、R
c2
和
R
c2
'
独立地
(i)
选自由以下组成的组：
H、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤烷基
、C1‑
C6羟基烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
'
和
‑
SR
a
、C1‑
C6烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6烷基
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
和
C1‑
C6烷基
‑
S(O)2‑
；或
(ii)
与
R
b1
和中间原子合起来形成5元或6元碳环或杂环；或
(iii)
与
R
x
'
和中间原子合起来形成3元至6元碳环或杂环；并且当
m
和
n
均存在时，
m+n
的总和为2或
3。13.
如权利要求
10
所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有选自由以下组成的组的式：其中
R
d1
、R
d1
'、R
d2
和
R
d2
'
各自独立地选自由以下组成的组：
H、
卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤烷基
、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
'
和
‑
SR
a
、C1‑
C6烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C6烷基
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
和
C1‑
C6烷基
‑
S(O)2‑
。14.
如权利要求
10
所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有选自由以下组成的组的式：其中
Y1为5元或6元杂芳基，任选地经卤素
、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤烷基
、C1‑
C6羟基烷基
、C1‑
C6氨基烷基或
C1‑
C6烷基
‑
S(O)2‑
取代
。15.
如权利要求
10
所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有选自由以下组成的组的式：其中各
R
e
独立地选自由以下组成的组：卤素
、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤烷基
、C1‑
C6羟基烷基
、C1‑
C6烷基
‑
S(O)2‑
和
C1‑
C6烷基
‑
NR
a
‑
C(O)
‑
；并且
f
为
0、1、2、3、4
或
5。16.
如权利要求
10
所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有选自由以下组成的组的式：
其中
R
g
为
H、C1‑
C6烷基或3元至8元杂环基，并且
R
3h
、R
3h
'
和
R
3h”各自独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑
C6烷基
、C1‑
C6羟基烷基
、C1‑
C6氨基烷基
、
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基
、
‑
C(O)O
‑
C1‑
C6烷基
、
‑
C(O)NH
‑
C1‑
C6烷基
、C6‑
C
10
芳基
、
‑
C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C6烷基和
‑
C6‑
C
10
芳基
‑
C1‑
C6烷氧基；各自任选地经
C1‑
C6烷基
、C1‑
C6卤烷基
、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
a
'
和
‑
SR
a
取代
。17.
如权利要求
10
所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有选自由以下组成的组的式：
18.
如权利要求1‑8中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
并有喜树碱的结构，所述喜树碱具有结构：或其药学上可接受的盐，其中各
R
F
和
R
F
'
独立地选自由以下组成的组：
‑
H、C1‑
C8烷基
、C1‑
C8羟基烷基
、C1‑
C8氨基烷
基
、(C1‑
C4烷基氨基
)
‑
C1‑
C8烷基
‑
、N,N
‑
(C1‑
C4羟基烷基
)(C1‑
C4烷基
)
氨基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、N,N
‑
二
(C1‑
C4烷基
)
氨基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、N
‑
(C1‑
C4羟基烷基
)
‑
C1‑
C8氨基烷基
、C1‑
C8烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8羟基烷基
‑
C(O)
‑
、C1‑
C8氨基烷基
‑
C(O)
‑
、C3‑
C
10
环烷基
、(C3‑
C
10
环烷基
)
‑
C1‑
C4烷基
‑
、C3‑
C
10
杂环烷基
、(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C4烷基
‑
、
苯基
、
苯基
‑
C1‑
C4烷基
‑
、
二苯基
‑
C1‑
C4烷基
‑
、
杂芳基和杂芳基
‑
C1‑
C4烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
N
‑
(C1‑
C4烷基
)
氨基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C1‑
C4烷基
‑
SO2‑
C1‑
C8烷基
、NH2‑
SO2‑
C1‑
C8烷基
、(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C4羟基烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C8烷基
、
苯基
‑
C(O)
‑
、
苯基
‑
SO2‑
和
C1‑
C8羟基烷基
‑
C3‑
C
10
杂环烷基，或
R
F
和
R
F
'
与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元
、6
元或7元环：卤素
、C1‑
C4烷基
、
‑
OH、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑
C4烷基
、
‑
N(C1‑
C4烷基
)2、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
NH
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
和
C1‑
C8氨基烷基；其中
R
F
和
R
F
'
的所述环烷基
、
杂环烷基
、
苯基和杂芳基部分经0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素
、C1‑
C4烷基
、
‑
OH、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
NH2、
‑
NHC1‑
C4烷基和
‑
N(C1‑
C4烷基
)2。19.
如权利要求
18
所述的配体药物缀合物组合物，其中
D
具有下式：其中剑号表示
D
共价连接至所述药物接头部分的所述二级接头的点
。20.
如权利要求
18
或权利要求
19
所述的配体药物缀合物组合物，其中
R
F
是选自由以下组成的组：
C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
N
‑
(C1‑
C4烷基
)
氨基
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C8烷基
‑
、C1‑
C4烷基
‑
SO2‑
C1‑
C8烷基
、NH2‑
SO2‑
C1‑
C8烷基
、(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C4羟基烷基
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
(C3‑
C
10
杂环烷基
)
‑
C1‑
C8烷基
、
苯基
‑
C(O)
‑
、
苯基
‑
SO2‑
和
C1‑
C8羟基烷基
‑
C3‑
C
10
杂环烷基
。21.
如权利要求
18
‑
20
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
R
F
'
为
‑
H。22.
如权利要求
18
‑
21
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
R
F
'
为甲基
。23.
如权利要求
18
或权利要求
19
所述的配体药物缀合物组合物，其中
R
F
和
R
F
'
与其各自所连接的氮原子组合而形成具有0至3个独立地选自由以下组成的组的取代基的5元
、6
元或7元环：
C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
NH
‑
、C1‑
C6烷氧基
‑
C(O)
‑
C1‑
C8氨基烷基
‑
和
C1‑
C8氨基烷基
。24.
如权利要求1或2所述的配体药物缀合物组合物，其中下标
q
为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下药物接头部分：
或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：下标
a'
为0，并且
A'
不存在；并且波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点
。25.
如权利要求1或2所述的配体药物缀合物组合物，其中下标
q
为1并且所述配体药物缀合物组合物中的配体药物缀合物化合物主要具有以下药物接头部分：或其药学上可接受的盐，并且任选地具有少量配体药物缀合物化合物，其中此类化合物中的每一者中的一个或多个药物接头部分具有呈水解形式的琥珀酰亚胺环，并且其中：下标
a'
为0，并且
A'
不存在；并且波浪线指示共价连接至所述配体单元的硫原子的位点
。26.
如权利要求1‑
25
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中所述肽可裂解单元为具有序列
‑
P3
‑
P2
‑
P1
‑
的三肽，其中
P1、P2
和
P3
各自为氨基酸，其中：所述三肽中的所述
P3
氨基酸呈
D
‑
氨基酸构型；所述
P2
和
P1
氨基酸中的一者具有疏水性低于白氨酸的疏水性的脂肪族侧链；并且所述
P2
和
P1
氨基酸中的另一者带负电
。27.
如权利要求1‑
26
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中所述
P3
氨基酸为
D
‑
Leu
或
D
‑
Ala。28.
如权利要求1‑
27
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中所述
P2
或
P1
氨基酸中的一者具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述
P2
或
P1
氨基酸中的另一者在血浆生理
pH
下带负电
。29.
如权利要求1‑
28
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中所述
P2
氨基酸具有疏水性不大于缬氨酸的疏水性的脂肪族侧链，并且所述
P1
氨基酸在血浆生理
pH
下带负电
。30.
如权利要求1‑
29
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，
其中
‑
P2
‑
P1
‑
为
‑
Ala
‑
Glu
‑
或
‑
Ala
‑
Asp
‑
。31.
如权利要求1‑
30
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其药学上可接受的盐，其中
‑
P3
‑
P2
‑
P1
‑
为
‑
D
‑
Leu
‑
Ala
‑
Asp
‑
、
‑
D
‑
Leu
‑
Ala
‑
Glu
‑
、
‑
D
‑
Ala
‑
Ala
‑
Asp
‑
或
‑
D
‑
Ala
‑
Ala
‑
Glu
‑
。32.
如权利要求1‑
28
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，或其盐，其中所述
P3
氨基酸为
D
‑
Leu
或
D
‑
Ala
，所述
P2
氨基酸为
Ala、Glu
或
Asp
，并且所述
P1
氨基酸为
Ala、Glu
或
Asp。33.
如权利要求1‑
32
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中
L
为完整抗体或其抗原结合片段的抗体配体单元
。34.
如权利要求
33
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为完整的嵌合
、
人源化或人抗体
。35.
如权利要求
33
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至癌细胞抗原
。36.
如权利要求
33
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合至免疫细胞抗原
。37.
如权利要求
33
或权利要求
34
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合
CD30。38.
如权利要求
37
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含
CDR
‑
H1、CDR
‑
H2、CDR
‑
H3、CDR
‑
L1、CDR
‑
L2
和
CDR
‑
L3
，其分别包含氨基酸序列
SEQ ID NO:1、2、3、4、5
和
6。39.
如权利要求
37
或权利要求
38
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列
SEQ ID NO:7
的重链可变区和含有氨基酸序列
SEQ ID NO:8
的轻链可变区
。40.
如权利要求
37
‑
39
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体为
cAC10。41.
如权利要求
23
或权利要求
24
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合
LIV1
，任选地其中所述完整抗体或其片段包含
CDR
‑
H1、CDR
‑
H2、CDR
‑
H3、CDR
‑
L1、CDR
‑
L2
和
CDR
‑
L3
，其分别包含氨基酸序列
SEQ ID NO:518、519、520、521、522
和
523
，任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列
SEQ ID NO:524
的重链可变区和含有氨基酸序列
SEQ ID NO:525
的轻链可变区，任选地其中所述完整抗体为拉妥珠单抗
(ladiratuzumab)。42.
如权利要求
33
或权利要求
34
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合
TROP2
，任选地其中所述完整抗体为沙妥珠单抗
(sacituzumab)
或达妥伯单抗
(datopotamab)。43.
如权利要求
33
或权利要求
34
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合
ALPP。44.
如权利要求
33
或权利要求
34
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合
IL1RAP
，任选地其中所述完整抗体或其片段包含
CDR
‑
H1、CDR
‑
H2、CDR
‑
H3、CDR
‑
L1、CDR
‑
L2
和
CDR
‑
L3
，其分别包含氨基酸序列
SEQ ID NO:96、97、98、99、100
和
101
，任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列
SEQ ID NO:102
的重链可变区和含有氨基酸序列
SEQ ID NO:103
的轻链可变区
,
任选地其中所述完整抗体为尼达利单抗
(nidanilimab)。45.
如权利要求
33
或权利要求
34
所述的配体药物缀合物组合物，其中所述完整抗体或其片段能够选择性地结合
ASCT2
，任选地其中所述完整抗体或其片段包含
CDR
‑
H1、CDR
‑
H2、CDR
‑
H3、CDR
‑
L1、CDR
‑
L2
和
CDR
‑
L3
，其分别包含氨基酸序列
SEQ ID NO:794、795、796、797、798
和
799
，任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列
SEQ ID NO:801
的重链可变区和含有氨基酸序列
SEQ ID NO:802
的轻链可变区，任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列
SEQ ID NO:790
的重链可变区和含有氨基酸序列
SEQ ID NO:791
的轻链可变区，任选地其中所述完整抗体或其片段包含含有氨基酸序列
SEQ ID NO:792
的重链可变区和含有氨基酸序列
SEQ ID NO:793
的轻链可变区
。46.
如权利要求1‑
45
中任一项所述的配体药物缀合物组合物，其中下标
p
介于约2至约
12
，或约2至约
10
，或约2至约8的范围内，或下标
p
为约
2、
约4或约
8。47.
一种药学上可接受的制剂，其中所述制剂包含有效量的如权利要求1‑
46
中任一项所述的配体药物缀合物组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂
。48.
如权利要求
47
所述的药学上可接受的制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂为提供液体制剂的液体载体，其中所述液体制剂适于冻干或施用于有需要的受试者
。49.
如权利要求
47
所述的药学上可接受的制剂，其中所述制剂为如权利要求
47
所述的冻干的固体或液体制剂，其中所述固体制剂中的所述至少一种赋形剂为冻干保护剂
。50.
一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1‑
46
中任一项所述的配体药物缀合物组合物或如权利要求
47
‑
49
中任一项所述的药学上可接受的制剂
。51.
一种式
IA
的药物接头化合物：或其盐，其中
D
为药物单元，其中所述药物单元为喜树碱；
L
B
'
为配体共价结合的前体部分；
A
为第一任选延伸单元；下标
a
为0或1，分别指示缺乏或存在
A
；
B
为任选分支单元；下标
b
为0或1，分别指示缺乏或存在
B
；
L
O
为二级接头部分，其中所述二级接头具有下式；
其...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特，
申请(专利权)人：思进公司，
类型：发明
国别省市：