MCL-1制造技术

公开了抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MCL
‑
1抑制剂抗体药物缀合物和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求
2020
年
11
月
24
日提交的美国临时申请号
63/117
，
724
根据
35 U.S.C.119(e)
下的申请日权益和优先权，其全部内容通过引用以其整体并入本文
。
[0003]序列表
[0004]本申请包含已经以
ASCII
格式电子提交的序列表，并且特此将其通过引用以其全文并入
。
所述
ASCII
复本创建于
2021
年
11
月
19
日，命名为
132043
‑
00320_SL.txt
并且大小为
84,193
字节
。


[0005]本公开涉及抗体
‑
药物缀合物
(ADC)
，其包含
Mcl
‑1抑制剂和或结合抗原靶标
(
例如肿瘤或其他癌细胞上表达的抗原
)
的抗
CD48
抗体或其抗原结合片段
。
本公开进一步涉及用于治疗和
/
或诊断表达靶抗原
CD48
和
/
或适合通过调节
Mcl
‑
1L
表达和/>/
或活性进行治疗的癌症的方法和组合物，以及制备这些组合物的方法
。
还公开了包含
Mcl
‑1抑制剂药物部分的接头
‑
药物缀合物及其制备方法
。

技术介绍

[0006]细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种对于胚胎发育和组织稳态维持至关重要的生理过程
。
凋亡型细胞死亡通常涉及形态变化，例如细胞核浓缩和
DNA
片段化，以及生化变化，例如半胱天冬酶的激活，这可能会导致细胞关键结构成分的损伤
。
细胞凋亡的调节是复杂的并且通常涉及多个细胞内信号传导途径的激活或抑制
(Cory
等人
.(2002)Nature Review Cancer 2:647
‑
656)。
[0007]细胞凋亡的失调与某些病理学相关
。
例如，细胞凋亡增加与帕金森病
、
阿尔茨海默病和缺血等神经退行性疾病有关
。
相反，细胞凋亡缺陷可能在癌症和化疗耐药
、
自身免疫性疾病
、
炎症性疾病和病毒感染的发展中发挥作用
。
细胞凋亡的缺乏是癌症的表型特征之一
(Hanahan
等人
(2000)Cell 100:57
‑
70)。Bcl
‑2家族的抗凋亡蛋白与多种类型的癌症相关，例如结肠癌
、
乳腺癌
、
小细胞肺癌
、
非小细胞肺癌
、
膀胱癌
、
卵巢癌
、
前列腺癌
、
慢性淋巴细胞白血病
、
淋巴瘤
、
骨髓瘤和胰腺癌
。
[0008]髓样细胞白血病
1(Mcl
‑
1)
是一种抗凋亡
Bcl
‑2家族成员，是细胞存活的调节因子
。
已在多种癌症类型中观察到
Mcl
‑1基因的扩增和
/
或
Mcl
‑1蛋白的过表达并且通常与肿瘤发展有关
(Beroukhim
等人
(2010)Nature463(7283):899
‑
905)。Mcl
‑1是人类癌症中最常扩增的基因之一，也是一个关键的存活因子，已被证明可以介导对多种抗癌药物的耐药性
。
[0009]据信，
Mcl
‑1通过结合并中和
Bim、Noxa、Bak
和
Bax
等促凋亡蛋白的死亡诱导活性来促进细胞存活
。
抑制
Mcl
‑1会释放这些促凋亡蛋白，通常会诱导依赖
Mcl
‑1存活的肿瘤细胞凋亡
。
因此，治疗性靶向细胞凋亡信号通路中的
Mcl
‑1或其上游和
/
或下游蛋白可能代表治疗各种恶性肿瘤和克服某些人类癌症的耐药性的有前途的策略
。
[0010]CD48(
也称为
BLAST
‑1和
SLAMF2)
是抗体药物缀合物的一个有吸引力的靶标，因为
它在正常非造血组织中不存在，表达仅限于成熟淋巴细胞和单核细胞，并且在一系列血液恶性肿瘤中显著上调
。CD48
是一种粘附和共刺激分子，参与多种先天性和适应性免疫反应，范围从粒细胞活性和过敏到
T
细胞激活和自身免疫
(McArdel
等人
(2016)Clin Immunol 164:10
‑
20)。
在肿瘤学中，已明确
CD48
在淋巴白血病
、
多发性骨髓瘤和淋巴瘤中显著上调
。
先前已证明靶向
CD48
的抗体和抗体
‑
药物缀合物在与骨髓瘤细胞表面的
CD48
结合后被内化并转运至溶酶体囊泡，并在癌症临床前模型中表现出抗肿瘤活性
(
参见例如
Lewis
等人
(2016)Blood 128(22):4470)。

技术实现思路

[0011]在一些实施方案中，本公开部分地提供了具有针对癌细胞的生物活性的新颖抗体
‑
药物缀合物
(ADC)
化合物
。
这些化合物可以减缓
、
抑制和
/
或逆转哺乳动物中的肿瘤生长，和
/
或可以用于治疗人癌症患者
。
在一些实施方案中，本公开更具体地涉及能够结合并杀伤癌细胞的
ADC
化合物
。
在一些实施方案中，本文公开的
ADC
化合物包含将
Mcl
‑1抑制剂附接至全长抗
CD48
抗体或抗原结合片段的接头
。
在一些实施方案中，
ADC
化合物还能够在结合后内化至靶细胞中
。
[0012]在一些实施方案中，
ADC
化合物可由式
(1)
表示：
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(1)
的抗体
‑
药物缀合物：
Ab
‑
(L
‑
D)p
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(1)
其中：
Ab
是抗
CD48
抗体或其抗原结合片段；
p
是1至
16
的整数；以及
‑
(L
‑
D)
具有式
(C)
：其中：
R1是附接基团；
L1是桥连间隔基；
L
p
是包含1至6个氨基酸的肽基团；
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
G1‑
L2‑
A
是自分解间隔基；
L2是键
、
亚甲基
、
新亚戊基或
C2‑
C3亚烯基；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；
L3是间隔基部分；以及
R2是亲水部分，其中所述抗
CD48
抗体或抗原结合片段包含如下的三个重链
CDR
和三个轻链
CDR
：
(i)
由
SEQ ID NO:1
组成的重链
CDR1(HCDR1)、
由
SEQ ID NO:2
组成的重链
CDR2(HCDR2)、
由
SEQ ID NO:3
组成的重链
CDR3(HCDR3)
；由
SEQ ID NO:16
组成的轻链
CDR1(LCDR1)、
由
SEQ ID NO:17
组成的轻链
CDR2(LCDR2)、
和由
SEQ ID NO:18
组成的轻链
CDR3(LCDR3)
；
(ii)
由
SEQ ID NO:4
组成的重链
CDR1(HCDR1)、
由
SEQ ID NO:2
组成的重链
CDR2(HCDR2)、
由
SEQ ID NO:3
组成的重链
CDR3(HCDR3)
；由
SEQ ID NO:16
组成的轻链
CDR1(LCDR1)、
由
SEQ ID NO:17
组成的轻链
CDR2(LCDR2)、
和由
SEQ ID NO:18
组成的轻链
CDR3(LCDR3)
；
(iii)
由
SEQ ID NO:5
组成的重链
CDR1(HCDR1)、
由
SEQ ID NO:6
组成的重链
CDR2(HCDR2)、
由
SEQ ID NO:3
组成的重链
CDR3(HCDR3)
；由
SEQ ID NO:19
组成的轻链
CDR1(LCDR1)、
由
SEQ ID NO:20
组成的轻链
CDR2(LCDR2)、
和由
SEQ ID NO:21
组成的轻链
CDR3(LCDR3)
；
(iv)
由
SEQ ID NO:7
组成的重链
CDR1(HCDR1)、
由
SEQ ID NO:8
组成的重链
CDR2
(HCDR2)、
由
SEQ ID NO:9
组成的重链
CDR3(HCDR3)
；由
SEQ ID NO:22
组成的轻链
CDR1(LCDR1)、
由
SEQ ID NO:20
组成的轻链
CDR2(LCDR2)、
和由
SEQ ID NO:18
组成的轻链
CDR3(LCDR3)
；
(v)
由
SEQ ID NO:27
组成的重链
CDR1(HCDR1)、
由
SEQ ID NO:28
组成的重链
CDR2(HCDR2)、
由
SEQ ID NO:29
组成的重链
CDR3(HCDR3)
；由
SEQ ID NO:42
组成的轻链
CDR1(LCDR1)、
由
SEQ ID NO:43
组成的轻链
CDR2(LCDR2)、
和由
SEQ ID NO:44
组成的轻链
CDR3(LCDR3)
；
(vi)
由
SEQ ID NO:30
组成的重链
CDR1(HCDR1)、
由
SEQ ID NO:28
组成的重链
CDR2(HCDR2)、
由
SEQ ID NO:29
组成的重链
CDR3(HCDR3)
；由
SEQ ID NO:42
组成的轻链
CDR1(LCDR1)、
由
SEQ ID NO:43
组成的轻链
CDR2(LCDR2)、
和由
SEQ ID NO:44
组成的轻链
CDR3(LCDR3)
；
(vii)
由
SEQ ID NO:31
组成的重链
CDR1(HCDR1)、
由
SEQ ID NO:32
组成的重链
CDR2(HCDR2)、
由
SEQ ID NO:29
组成的重链
CDR3(HCDR3)
；由
SEQ ID NO:45
组成的轻链
CDR1(LCDR1)、
由
SEQ ID NO:46
组成的轻链
CDR2(LCDR2)、
和由
SEQ ID NO:47
组成的轻链
CDR3(LCDR3)
；或者
(viii)
由
SEQ ID NO:33
组成的重链
CDR1(HCDR1)、
由
SEQ ID NO:34
组成的重链
CDR2(HCDR2)、
由
SEQ ID NO:35
组成的重链
CDR3(HCDR3)
；由
SEQ ID NO:48
组成的轻链
CDR1(LCDR1)、
由
SEQ ID NO:46
组成的轻链
CDR2(LCDR2)、
和由
SEQ ID NO:44
组成的轻链
CDR3(LCDR3)。2.
如权利要求1所述的抗体
‑
药物缀合物或其药学上可接受的盐，其中
‑
(L
‑
D)
具有式
(D)
：其中：
R1是附接基团；
L1是桥连间隔基；
L
p
是包含1至6个氨基酸的肽基团；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；
L3是间隔基部分；以及
R2是亲水部分
。
3.
如权利要求1或2所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
L1
包含：
*
‑
CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)
‑
**
，其中每个
n
是1至
12
的整数，其中
L1的
*
表示与
L
p
直接或间接附接的点，并且
L1的
**
表示与
R1直接或间接附接的点
。4.
如权利要求1至3中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
L1是
n
是1至
12
的整数或
n
是1或
n
是
12
，其中
L1的
*
表示与
L
p
直接或间接附接的点，并且
L1的
**
表示与
R1直接或间接附接的点
。5.
如权利要求1至3中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
L1是并且
n
是1至
12
的整数，其中
L1的
*
表示与
L
p
直接或间接附接的点，并且
L1的
**
表示与
R1直接或间接附接的点
。6.
如权利要求1至3中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
L1包含其中
L1的
*
表示与
L
p
直接或间接附接的点，并且
L1的
**
表示与
R1直接或间接附接的点
。7.
如权利要求1或2所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
L1是桥连间隔基，所述桥连间隔基包括：
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
O(CH2)
m
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)((CH2)
m
O)
t
(CH2)
n
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)NH((CH2)
m
O)
t
(CH2)
n
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)O(CH2)
m
SSC(R3)2(CH2)
m
C(
＝
O)NR3(CH2)
m
NR3C(
＝
O)(CH2)
m
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)O(CH2)
m
C(
＝
O)NH(CH2)
m
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
NH(CH2)
m
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
NH(CH2)
n
C(
＝
O)
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
X1(CH2)
m
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)((CH2)
m
O)
t
(CH2)
n
X1(CH2)
n
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
NHC(
＝
O)(CH2)
n
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)((CH2)
m
O)
t
(CH2)
n
NHC(
＝
O)(CH2)
n
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
NHC(
＝
O)(CH2)
n
X1(CH2)
n
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)((CH2)
m
O)
t
(CH2)
n
NHC(
＝
O)(CH2)
n
X1(CH2)
n
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)((CH2)
m
O)
t
(CH2)
n
C(
＝
O)NH(CH2)
m
‑
**
；
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
C(R3)2‑
**
或
*
‑
C(
＝
O)(CH2)
m
C(
＝
O)NH(CH2)
m
‑
**
，其中
L1的
*
表示与
L
p
直接或间接附接的点，并且
L1的
**
表示与
R1直接或间接附接的点；
X1是以及每个
m
独立地选自
1、2、3、4、5、6、7、8、9
和
10
；每个
n
独立地选自
1、2、3、4、5、6、7、8、9
和
10
；以及每个
t
独立地选自
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、
23、24、25、26、27、28、29
和
30
；以及每个
R3独立地选自
H
和
C1‑
C6烷基
。8.
如权利要求1至7中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
R2是亲水部分，所述亲水部分包含聚乙二醇
、
聚亚烷基二醇
、
多元醇
、
聚肌氨酸
、
糖
、
寡糖
、
多肽
、
被1至3个基团取代的
C2‑
C6烷基或被1至2个独立地选自
‑
OC(
＝
O)NHS(O)2NHCH2CH2OCH3、
‑
NHC(
＝
O)C1‑4亚烷基
‑
P(O)(OCH2CH3)2和
‑
COOH
基团的取代基取代的
C2‑
C6烷基
。9.
如权利要求1至8中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
R2为为为其中
n
是1至6之间的整数；
10.
如权利要求1或8所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述亲水部分包含：
(i)
具有以下部分的聚肌氨酸：其中
n
是3至
25
之间的整数；
R
是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；或者
(ii)
下式的聚乙二醇：其中
R
是
H、
‑
CH3、CH2CH2NHC(
＝
O)OR
a
、
‑
CH2CH2NHC(
＝
O)R
a
或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OR
a
，
R'
是
OH、
‑
OCH3、
‑
CH2CH2NHC(
＝
O)OR
a
、
‑
CH2CH2NHC(
＝
O)R
a
或
‑
OCH2CH2C(
＝
O)OR
a
，其中
R
a
是
H
或任选被
OH
或
C1‑4烷氧基取代的
C1‑4烷基，并且
m
和
n
各自独立地是2和
25
之间的整数
。11.
如权利要求1至9中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述亲水部分包含
12.
如权利要求1至
11
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中：
(i)L3是具有结构的间隔基部分，其中：
W
是
‑
CH2‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2N(R
b
)C(
＝
O)O
‑
、
‑
NHC(
＝
O)C(R
b
)2NHC(
＝
O)O
‑
、
‑
NHC(
＝
O)C(R
b
)2NH
‑
、
‑
NHC(
＝
O)C(R
b
)2NHC(
＝
O)
‑
、
‑
CH2N(X
‑
R2)C(
＝
O)O
‑
、
‑
C(
＝
O)N(X
‑
R2)
‑
、
‑
CH2N(X
‑
R2)C(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)NR
b
‑
、
‑
C(
＝
O)NH
‑
、
‑
CH2NR
b
C(
＝
O)
‑
、
‑
CH2NR
b
C(
＝
O)NH
‑
、
‑
CH2NR
b
C(
＝
O)NR
b
‑
、
‑
NHC(
＝
O)
‑
、
‑
NHC(
＝
O)O
‑
、
‑
NHC(
＝
O)NH
‑
、
‑
OC(
＝
O)NH
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
C(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
或
‑
NH
‑
，其中每个
R
b
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基；以及
X
是键
、
三唑基或
‑
CH2‑
三唑基
‑
，其中
X
连接至
R2；或者
(ii)L3是具有结构的间隔基部分，其中：
W
是
‑
CH2‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2N(R
b
)C(
＝
O)O
‑
、
‑
NHC(
＝
O)C(R
b
)2NHC(
＝
O)O
‑
、
‑
NHC(
＝
O)C(R
b
)
2
NH
‑
、
‑
NHC(
＝
O)C(R
b
)2NHC(
＝
O)
‑
、
‑
CH2N(X
‑
R2)C(
＝
O)O
‑
、
‑
C(
＝
O)N(X
‑
R2)
‑
、
‑
CH2N(X
‑
R2)C(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)NR
b
‑
、
‑
C(
＝
O)NH
‑
、
‑
CH2NR
b
C(
＝
O)
‑
、
‑
CH2NR
b
C(
＝
O)NH
‑
、
‑
CH2NR
b
C(
＝
O)NR
b
‑
、
‑
NHC(
＝
O)
‑
、
‑
NHC(
＝
O)O
‑
、
‑
NHC(
＝
O)NH
‑
、
‑
OC(
＝
O)NH
‑
、
‑
S(O)2NH
‑
、
‑
NHS(O)2‑
、
‑
C(
＝
O)
‑
、
‑
C(
＝
O)O
‑
或
‑
NH
‑
，其中每个
R
b
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基；以及
X
是
‑
CH2‑
三唑基
‑
C1‑4亚烷基
‑
OC(O)NHS(O)2NH
‑
、
‑
C4‑6环亚烷基
‑
OC(O)NHS(O)2NH
‑
、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
C(O)NHS(O)2NH
‑
、
‑
(CH2CH2O)
n
‑
C(O)NHS(O)2NH
‑
(CH2CH2O)n
‑
或
‑
CH2‑
三唑基
‑
C1‑4亚烷基
‑
OC(O)NHS(O)2NH
‑
(CH2CH2O)
n
‑
，其中每个
n
独立地是
1、2
或3，并且其中
X
连接至
R2。13.
如权利要求1至
12
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述附接基团通过包含至少一个反应性基团的反应形成
。14.
如权利要求1至
13
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述附接基团通过使以下反应形成：附接至所述接头的第一反应性基团，和附接至所述抗体或者是所述抗体的氨基酸残基的第二反应性基团
。15.
如权利要求
13
或
14
所述的抗体
‑
药物缀合物，其中至少一个所述反应性基团包括：硫醇
、
马来酰亚胺
、
卤代乙酰胺
、
叠氮化物
、
炔烃
、
环辛烯
、
三芳基膦
、
氧杂降冰片二烯
、
环辛炔
、
二芳基四嗪
、
单芳基四嗪
、
降冰片烯
、
醛
、
羟胺
、
肼
、NH2‑
NH
‑
C(
＝
O)
‑
、
酮
、
乙烯基砜
、
氮杂环丙烷
、
氨基酸残基
、
‑
ONH2、
‑
NH2、
‑
N3、
‑
SH、
‑
SR3、
‑
SSR4、
‑
S(
＝
O)2(CH
＝
CH2)、
‑
(CH2)2S(
＝
O)2(CH
＝
CH2)、NHS(
＝
O)2(CH
＝
CH2)、
‑
NHC(
＝
O)CH2Br、
‑
NHC(
＝
O)CH2I、
‑
C(O)NHNH2、、、
其中：每个
R3独立地选自
H
和
C1‑
C6烷基；每个
R4是2‑
吡啶基或4‑
吡啶基；每个
R5独立地选自
H、C1‑
C6烷基
、F、Cl
和
‑
OH
；每个
R6独立地选自
H、C1‑
C6烷基
、F、Cl、
‑
NH2、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、
‑
NO2和
‑
OH
；每个
R7独立地选自
H、C1‑6烷基
、
氟
、
被
‑
C(
＝
O)OH
取代的苄基氧基
、
被
‑
C(
＝
O)OH
取代的苄基
、
被
‑
C(
＝
O)OH
取代的
C1‑4烷氧基和被
‑
C(
＝
O)OH
取代的
C1‑4烷基
。
16.
如权利要求
14
或
15
所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述第一反应性基团和所述第二反应性基团包括：硫醇和马来酰亚胺
、
硫醇和卤代乙酰胺
、
硫醇和乙烯基砜
、
硫醇和氮杂环丙烷
、
叠氮化物和炔烃
、
叠氮化物和环辛炔
、
叠氮化物和环辛烯
、
叠氮化物和三芳基膦
、
叠氮化物和氧杂降冰片二烯
、
二芳基四嗪和环辛烯
、
单芳基四嗪和降冰片烯
、
醛和羟胺
、
醛和肼
、
醛和
NH2‑
NH
‑
C(
＝
O)
‑
、
酮和羟胺
、
酮和肼
、
酮和
NH2‑
NH
‑
C(
＝
O)
‑
、
羟胺和胺和胺和或
CoA
或
CoA
类似物和丝氨酸残基
。17.
如权利要求1至
16
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述附接基团包括选自以下的基团：
酰胺；
以及二硫化物，其中：
R
32
是
H、C1‑4烷基
、
苯基
、
嘧啶或吡啶；
R
35
是
H、C1‑6烷基
、
苯基或被1至3个
‑
OH
基团取代的
C1‑4烷基；每个
R7独立地选自
H、C1‑6烷基
、
氟
、
被
‑
C(
＝
O)OH
取代的苄基氧基
、
被
‑
C(
＝
O)OH
取代的苄基
、
被
‑
C(
＝
O)OH
取代的
C1‑4烷氧基和被
‑
C(
＝
O)OH
取代的
C1‑4烷基；
R
37
独立地选自
H、
苯基和吡啶；
q
是
0、1、2
或3；
R8是
H
或甲基；以及
R9是
H、
‑
CH3或苯基
。18.
如权利要求1至
17
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述肽基团包含1至4个氨基酸残基
、1
至3个氨基酸残基
、
或1至2个氨基酸残基
。19.
如权利要求1至
17
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述氨基酸残基选自
L
‑
甘氨酸
(Gly)、L
‑
缬氨酸
(Val)、L
‑
瓜氨酸
(Cit)、L
‑
磺基丙氨酸
(
磺基
‑
Ala)、L
‑
赖氨酸
(Lys)、L
‑
异亮氨酸
(Ile)、L
‑
苯丙氨酸
(Phe)、L
‑
蛋氨酸
(Met)、L
‑
天冬酰胺
(Asn)、L
‑
脯氨酸
(Pro)、L
‑
丙氨酸
(Ala)、L
‑
亮氨酸
(Leu)、L
‑
色氨酸
(Trp)
和
L
‑
酪氨酸
(Tyr)。20.
如权利要求1至
17
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中所述肽基团包含
Val
‑
Cit、Phe
‑
Lys、Val
‑
Ala、Val
‑
Lys、Leu
‑
Cit、
磺基
‑
Ala
‑
Val
和
/
或磺基
‑
Ala
‑
Val
‑
Ala。21.
如权利要求1至
17
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
L
p
选自：
22.
如权利要求1至
21
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
‑
(L
‑
D)
包含下式的化合物或由下式的化合物形成：
(1)
其中：
R
是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(2)
其中：
R
是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(3)
其中：
R
是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(4)
其中：每个
R
独立地选自
H、
‑
CH3和
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(5)
其中：每个
R
独立地选自
H、
‑
CH3和
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(6)
其中：
X
a
是
‑
CH2‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
NHCH2‑
或
‑
NRCH2‑
并且每个
R
独立地是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(7)
其中：
R
是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(8)
其中：
Xb
是
‑
CH2‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
NHCH2‑
或
‑
NRCH2‑
并且每个
R
独立地是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(9)
其中：
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(10)
其中：
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(11)
其中：
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(12)
其中：
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(13)
其中：
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(14)
其中：
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；
(15)
其中：
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；或者
(16)
其中：每个
R
独立地是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1
‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂；或者
(17)
其中：每个
R
独立地是
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH2C(
＝
O)OH
；
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，其中每个
R
a
独立地选自
H、C1‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；
n
是2至
24
之间的整数；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂，或
(18)
其中：
A
是键
、
‑
OC(
＝
O)
‑
*、*、
‑
OC(
＝
O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
或
‑
OC(
＝
O)N(CH3)C(R
a
)2C(R
a
)2N(CH3)C(
＝
O)
‑
*
，
其中每个
R
a
独立地选自
H、C1
‑
C6烷基和
C3‑
C8环烷基并且
A
的
*
表示与
D
的附接点；以及
D
是
Mcl
‑1抑制剂
。23.
如权利要求1至
22
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
A
是键
。24.
如权利要求1‑
23
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
R
是
‑
CH3。25.
如权利要求1至
24
中任一项所述的抗体
‑
药物缀合物，其中
D
包含式
(I)
的化合物：其中：环
D0是环烷基
、
杂环烷基
、
芳基或杂芳基，环
E0是呋喃基
、
噻吩基或吡咯基环，
X
01
、X
03
、X
04
和
X
05
彼此独立地是碳原子或氮原子，
X
02
是
C
‑
R
026
基团或氮原子，代表环是芳香的，
Y0是氮原子或
C
‑
R
03
基团，
Z0是氮原子或
C
‑
R
04
基团，
R
01
是卤素原子
、
直链或支链
(C1‑
C6)
烷基
、
直链或支链
(C2‑
C6)
烯基
、
直链或支链
(C2‑
C6)
炔基
、
直链或支链
(C1‑
C6)
卤代烷基
、
羟基
、
羟基
(C1‑
C6)
烷基
、
直链或支链
(C1‑
C6)
烷氧基
、
‑
S
‑
(C1‑
C6)
烷基
、
氰基
、
硝基
、
‑
Cy
08
、
‑
(C0‑
C6)
烷基
‑
NR
011
R
011
’
、
‑
O
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NR
011
R
011
’
、
‑
O
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
R
012
、
‑
C(O)
‑
OR
011
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
011
、
‑
C(O)
‑
NR
011
R
011
’
、
‑
NR
011
‑
C(O)
‑
R
011
’
、
‑
NR
011
‑
C(O)
‑
OR
011
’
、
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NR
011
‑
C(O)
‑
R
011
’
、
‑
SO2‑
NR
011
R
011
’
或
‑
SO2‑
(C1‑
C6)
烷基，
R
02
、R
03
、R
04
和
R
05
彼此独立地是氢原子
、
卤素原子
、
直链或支链
(C1‑
C6)
烷基
、
直链或支链
(C2‑
C6)
烯基
、
直链或支链
(C2‑
C6)
炔基
、
直链或支链
(C1‑
C6)
卤代烷基
、
羟基
、
羟基
(C1‑
C6)
烷基
、
直链或支链
(C1‑
C6)
烷氧基
、
‑
S
‑
(C1‑
C6)
烷基
、
氰基
、
硝基
、
‑
(C0‑
C6)
烷基
‑
NR
011
R
011
'、
‑
O
‑
Cy
01
、
‑
(C0‑
C6)
烷基
‑
Cy
01
、
‑
(C2‑
C6)
烯基
‑
Cy
01
、
‑
(C2‑
C6)
炔基
‑
Cy
01
、
‑
O
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NR
011
R
011
’
、
‑
O
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
R
031
、
‑
O
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
R
012
、
‑
C(O)
‑
OR
011
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R
011
、
‑
C(O)
‑
NR
011
R
011
’
、
‑
NR
011
‑
C(O)
‑
R
011
’
、
‑
NR
011
‑
C(O)
‑
OR
011
’
、
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NR
011
‑
C(O)
‑
R
011
’
、
‑
SO2‑
NR
011
R
011
’
或
‑
SO2‑
(C1‑
C6)
烷基，或者对
(R
01
,R
02
)、(R
02
,R
03
)、(R
03
,R
04
)
或
(R
04
,R
05
)
与它们所连接的碳原子一起形成含有5至7个环成员的芳香族或非芳香族环，所述环成员任选含有1至3个选自
O、S
和
N
的杂原子，其中所得环任选被1或2个选自卤素
、
直链或支链
(C1‑
C6)
烷基
、(C0‑
C6)
烷基
‑
NR
011
R
011
'、
‑
NR
013
R
013
'、
‑
(C0‑
C6)
烷基
‑
Cy
01
或氧代的基团取代，
R
06
和
R
07
彼此独立地是氢原子
、
卤素原子
、
直链或支链
(C1‑
C6)
烷基
、
直链或支链
(C2‑
C6)
烯基
、
直链或支链
(C2‑
C6)
炔基
、
直链或支链
(C1‑
C6)
卤代烷基
、
羟基
、
直链或支链
(C1‑
C6)
烷氧基
、
‑
S
‑
(C1‑
C6)
烷基
、
氰基
、
硝基
、
‑
(C0‑
C6)
烷基
‑
NR
011
R
011
’
、
‑
O
‑
(C1‑
C6)
烷基
‑
NR
011
R
011
’
、
‑
O
‑
Cy
01
、
‑
(C0‑
C6)
烷基
‑
Cy
01
、
‑
(C2‑
C6)
烯基
‑
Cy
01
、
‑
(C2‑
C6)
炔基
‑
Cy
01
、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：法国施维雅药厂，
类型：发明
国别省市：