治疗纤维化疾病的环状氧杂磷杂环己烷化合物及其类似物制造技术

本发明专利技术涉及杂环膦化合物或包含其的组合物用于治疗纤维化疾病的用途。特定言之，本发明专利技术涉及用于治疗纤维化疾病的如本文所主张的通式(1)化合物或包含其的组合物。通式(1)化合物或包含其的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗纤维化疾病的环状氧杂磷杂环己烷化合物及其类似物


[0001]本专利技术涉及杂环膦化合物(phosphonic compound)或包含其的组合物用于治疗纤维化疾病的用途。

技术介绍

[0002]在正常情况下，生物体的任何器官或组织通过旨在恢复受损组织的功能完整性的修复过程对损伤作出反应。参与组织修复的反应为自限性的，并在完成创伤愈合时停止。在病理情况下，参与组织修复的反应逃脱了调节机制，且演变成不受控制的创伤愈合反应，导致纤维化过程。其导致过量的纤维物质长期而逐渐地积累，从而改变及破坏正常的器官架构及功能。
[0003]过量细胞外基质(ECM)组分(诸如胶原及纤连蛋白)的沉积及积累导致组织硬化及结瘢，造成器官异常重塑，且最终可能在纤维化疾病中导致器官衰竭。
[0004]实体器官的受创通常涉及内皮损伤、血小板聚集及活化，从而引发发炎反应，且中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润至创伤部位。浸润的发炎细胞及受影响的上皮细胞分泌多种生长因子及细胞因子，用于进一步放大发炎反应。诸如TGF
‑
β、PDGF及IL
‑
13等的分子活化巨噬细胞并引起成纤维细胞在创伤部位的募集、增殖及活化。活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞表达平滑肌肌动蛋白并分泌胶原及其他使细胞基质稳定的ECM组分。此允许上皮细胞及内皮细胞在临时基质上增殖及迁移以再生受损组织。一旦完成，发炎过程就会停止，而成纤维细胞会经历凋亡，从而引起创伤反应的消退。
[0005]在纤维化重塑中，持续的组织伤害或损伤，或修复机制的失调，会导致不适当的创伤反应。胶原及ECM出现过度沉积及交联增加，导致ECM过度积累超过正常需求，此与持续的肌成纤维细胞活化、上皮细胞损伤以及正常组织架构及功能的丧失有关。
[0006]异常创伤愈合(纤维化)可能涉及任何器官或组织，例如肾脏、肺、肠、皮肤、主动脉或肝脏，引发各种纤维化疾病。纤维化疾病的原因可能因所涉及的器官或组织而异，并且在许多情况下仍然未知。肝纤维化及最终的肝硬化为由于暴露于各种因素(包括环境及饮食因素或感染因子)导致的慢性肝损伤引起的。持续过量饮酒或高脂肪/高糖饮食亦可能导致肝硬化。同样，糖尿病、高血压、接触有毒物质及各种类型的自体免疫性疾病可能会损害肾脏，导致纤维化重塑及肾功能丧失。许多类型的发炎性肠病，诸如克罗恩氏病(Crohn's disease)或乳糜泻可能会导致纤维化重塑，从而造成狭窄和/或吸收不良。
[0007]进行性纤维化的治疗应旨在治愈潜在致病疾病。举例而言，通过更好地控制血压来避免高血压，在糖尿病方面改善血糖管控，或避免暴露于有害的过敏原或有毒物质。然而，一些纤维化疾病对致病性损伤的治疗没有充分的反应，且无论诱发创伤过程开始的致病性损伤的状况如何，都可能会进展至器官衰竭。此为慢性肾病的情况，其中在治疗免疫损伤、纠正高血压或改善糖尿病(列举一些肾脏纤维化的致病性疾病)之后，可能会观察到进展为晚期肾病或终末期肾衰竭。
[0008]在了解导致不同纤维化疾病的机制方面已取得了很大进展。许多不同的细胞类型
与创伤愈合有关，但亦与纤维化及纤维化疾病的自我延续有关。对影响纤维化的不同细胞产物所起的作用的认识亦有所增加；许多细胞产物具有促纤维化作用，而另一些具有抗纤维化的保护作用。在前一种情况中，产生IL
‑
4、IL
‑
5、IL
‑
13及IL
‑
21的CD4+Th2细胞反应会导致纤维化过程增加，而产生干扰素γ及IL
‑
12趋化因子的CD4+Th1细胞具有抗纤维化的保护作用。转化生长因子β(TGF
‑
β)路径已被证明参与几乎所有类型的纤维化，尽管IL
‑
4已被证明在诱导纤维化反应方面比TGF
‑
β更有效。据报导参与的其他分子或基因包括原胶原I、III及VI、精氨酸酶1、赖氨酰氧化酶、基质金属蛋白酶2(MMP
‑
2)、MMP
‑
9及基质金属蛋白酶
‑
1组织抑制剂(TIMP
‑
1)以及血氧合酶、原胶原III、分泌型磷蛋白1、原胶原V、内质网钙离子结合蛋白(reticulocalbin)及原纤维蛋白1。血管紧张素II的促纤维化作用已被广泛研究，特别为在心脏纤维化中。
[0009]尽管在鉴别所涉及的细胞以及参与自必要的创伤愈合过程转变为异常及有害的自我维持纤维化的分子机制方面取得了势不可挡的进展，但目前对纤维化疾病可以提出的具体治疗方法非常少。
[0010]吡非尼酮(pirfenidone)为一种小分子药物，2008年在日本及2011年在欧洲被批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，其通过下调TGF
‑
β而具有抗纤维化活性。尼达尼布(nintedanib)为一种三血管激酶抑制剂，可降低或阻断VEGF、FGF及PDGF诱导的酪氨酸激酶活性。尽管此两种化合物均可以减少IPF中的纤维化，但其所展现的临床益处为有限的(延长存活期2年)并且其副作用很多。
[0011]至目前为止，尚无其他治疗方法获批用于纤维化相关疾病。然而，发达国家45％的死亡归因于某种类型的慢性纤维增生性疾病。因此，对有着极高社会影响的纤维化疾病的特定治疗存在未满足的医疗需求。因此，本专利技术的一个目的为提供一种治疗纤维化疾病的新方法。
[0012]在本专利技术中，本文揭示的结果表明特定的拟糖化合物在活体外及活体内均具有抗纤维化作用，且因此这些化合物可用于设计治疗纤维化疾病的有效新方法。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供了杂环膦化合物家族，特定言之化合物3
‑
羟基
‑
4,5
‑
双
‑
苄氧基
‑6‑
苄氧基甲基
‑2‑
苯基
‑2‑
氧代
‑
2λ5
‑
[1,2]氧杂磷杂环己烷，其用于治疗纤维化疾病。
附图说明
[0014]图1.对照组及肾衰竭大鼠组的肾脏切片的染色。(A)天狼星红(Red sirius)染色作为纤维化标志物。B)Mgat5的免疫染色。放大倍数
×
200。
[0015](*p≤0.05；**p≤0.01)
[0016]图2.肾脏切片的天狼星红染色。C：对照+安慰剂。C+3.1：对照+化合物3.1。SNX：SNX+安慰剂。SNX+3.1：SNX+化合物3.1。放大倍数
×
200。(*p≤0.05)
[0017]图3.胶原1、3及4的肾脏切片免疫染色。(A)胶原1。(B)胶原4。(C)胶原3。C：对照+安慰剂。C+3.1：对照+化合物3.1。SNX：SNX+安慰剂。SNX+3.1：SNX+化合物3.1。放大倍数
×
200。(*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.001；以及****p≤0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗纤维化疾病的式(1)化合物，其中该化合物具有下式(1)：其中Y代表氧、硫或硒原子，优选氧原子，Z代表O、S、Se、NH或NR6基团，其中R6为芳基或任选取代的烷基，优选氧原子，R1代表氢原子、任选取代的烷基或芳基，R
2a
代表氢原子、卤素、叠氮化物(N3)、碳酸酯或二硫代碳酸酯基团、1H
‑
[1,2,3]三唑基或基团
‑
X
‑
R2，其中X代表氧、硫、硒原子、NH或NR7基团，R7为任选取代的芳基或烷基；X优选代表O或NH，并且；R2代表芳基、任选取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基(
‑
C(＝NH)CCl3)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基，或X
‑
R2代表P(O)R2R6基团，其中R2及R6彼此独立地代表芳基、任选取代的烷基、OH、烷氧基或芳氧基，R3及R4彼此独立地代表芳基、任选取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基，或R3及R4一起形成式
‑
R3‑
R4‑
的二价基团，其中
‑
R3‑
R4‑
优选代表亚异丙基、亚苄基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基，以及它们经取代的类似物，例如4
‑
甲氧基亚苄基，或直链亚烷基，诸如亚乙基，R5代表氢原子或包含一个或多个杂原子的烃基，该一个或多个杂原子优选选自氧、硫或氮，更优选为氧。2.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为肺、心脏、肝脏、肾脏、肌肉、皮肤、软组织、骨髓、肠、主动脉或关节纤维化。3.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为皮肤病、肾病、肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩氏病、瘢痕疙瘩、陈旧性心肌梗塞、硬皮病、全身性硬化症、关节纤维化或粘连性囊炎。4.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为肝脏或肾脏纤维化。5.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为主动脉纤维化。6.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为皮肤纤维化，包括瘢痕疙瘩或硬皮病。7.根据权利要求1至6中任一项使用的化合物，其中该化合物具有式(1)，其中Y＝Z＝O。8.根据权利要求1至7中任一项使用的化合物，其中R5选自以下组：
其中R
14
、R
15
及R
16
彼此独立地代表氢原子、芳基、任选取代的烷基、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：RD肾脏学公司，
类型：发明
国别省市：