【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防或减轻与T细胞接合剂相关的不良反应
[0001]本专利技术涉及预防或减轻与T细胞接合剂相关的不良反应，诸如细胞因子释放综合征。具体而言，本专利技术涉及使用JAK和/或mTOR的抑制剂预防或减轻此类副作用。
技术介绍
[0002]T细胞接合剂，诸如T细胞双特异性抗体(TCB)或表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(CAR
‑
T细胞)，掌握了作为癌症免疫治疗剂的广阔前景。然而，由于靶上肿瘤上、靶上肿瘤外细胞毒活性和细胞因子释放，用T细胞接合剂治疗有时与安全责任相关联。据报导，T细胞接合剂最常见的不良反应之一为细胞因子释放综合征(CRS)。这种复杂的临床综合征以发烧、低血压和呼吸缺陷为特征，并与促发炎细胞因子诸如IL
‑
6、TNF
‑
α、IFN
‑
γ和IL
‑
10的释放有关(参见例如Shimabukuro
‑
Vornhagen等人,JImmunother Cancer(2018)6,56)。非常需要减轻这些危和生命的毒性的...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在治疗个体中的疾病中使用的T细胞接合剂，其中所述治疗包括(a)向所述个体施用所述T细胞接合剂，以及(b)向所述个体施用Janus激酶(JAK)和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导的抑制剂。2.T细胞接合剂在制造用于治疗个体中的疾病的药物中的用途，其中所述治疗包括(a)向所述个体施用所述T细胞接合剂，以及(b)向所述个体施用JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂。3.一种用于治疗个体中的疾病的方法，其中所述方法包括(a)向所述个体施用T细胞接合剂，以及(b)向所述个体施用JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的T细胞接合剂、用途或方法，其中所述施用JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂是用于预防或减轻与所述施用T细胞接合剂相关的不良反应。5.一种JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂，其用于预防或减轻与向个体施用T细胞接合剂相关的不良反应。6.JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂在制造用于预防或减轻与施用T细胞接合剂相关的不良反应的药物中的用途。7.一种用于预防或减轻与向个体施用T细胞接合剂相关的不良反应的方法，所述方法包括向所述个体施用JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂。8.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂为mTOR抑制剂，任选地选自由西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司组成的组。9.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂为JAK抑制剂，任选地为JAK1和/或JAK2抑制剂，任选地为鲁索替尼、巴瑞替尼、托法替尼或菲卓替尼。10.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中(施用)所述JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂引起抑制与所述施用T细胞接合剂相关的不良反应。11.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中(施用)所述JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂不引起抑制与所述施用T细胞接合剂相关的期望的反应。12.根据权利要求10或11所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述抑制为完全抑制，或临床上有意义和/或统计学上显著的抑制。13.根据权利要求4至12中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述不良反应为(i)细胞因子释放综合征(CRS)；(ii)发烧、低血压和/或缺氧；和/或(iii)一种或多种细胞因子，特别是选自由IL
‑
6、IFN
‑
γ、IL
‑
10、TNF
‑
α、GM
‑
CSF、MCP
‑
1和IL
‑
1β组成的组的一种或多种细胞因子的血清水平升高。14.根据权利要求4至13中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制
剂、用途或方法，其中在(所述个体中)所述不良反应(临床上)显现时施用所述JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂。15.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中施用所述JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂是(i)在所述施用T细胞接合剂之前、同时或之后；(ii)间歇性或连续性地；和/或(iii)口服或肠胃外施用，特别是静脉内施用。16.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中施用所述JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂与所述T细胞接合剂的第一次施用相关联，并且任选地是在所述T细胞接合剂的所述第一次施用之前、同时或之后。17.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述施用T细胞接合剂是(i)以有效剂量施用；(ii)肠胃外施用，特别是静脉内施用；和/或(iii)向所述个体第一次施用所述T细胞接合剂。18.根据前述权利要求中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞接合剂为T细胞双特异性抗体或CAR
‑
T细胞。19.根据权利要求18所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体结合至CD3和靶细胞抗原。20.根据权利要求18或19所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含结合至CD3的抗原结合部分以及结合至靶细胞抗原的抗原结合部分。21.根据权利要求19或20中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述靶细胞抗原为癌胚抗原(CEA)。22.根据权利要求21所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含(i)第一抗原结合部分，其结合至CD3且包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO:5的HCDR2和SEQ ID NO:6的HCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:7的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO:8的LCDR2和SEQ ID NO:9的LCDR3；以及(ii)第二抗原结合部分，其结合至CEA且包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:12的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO:13的HCDR2和SEQ ID NO:14的HCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:15的轻链CDR(LCDR)1、SEQID NO:16的LCDR2和SEQ ID NO:17的LCDR3。23.根据权利要求21或22所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含结合至CEA的第三抗原结合部分和/或由第一亚基和第二亚基构成的Fc结构域。24.根据权利要求21至23中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含
(i)结合至CD3的第一抗原结合部分，其包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO:5的HCDR2和SEQ ID NO:6的HCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:7的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO:8的LCDR2和SEQ ID NO:9的LCDR3，其中所述第一抗原结合部分为交叉Fab分子，其中Fab轻链和Fab重链的可变区或恒定区发生交换；(ii)结合至CEA的第二抗原结合部分和第三抗原结合部分，其包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:12的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO:13的HCDR2和SEQID NO:14的HCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:15的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO:16的LCDR2和SEQ ID NO:17的LCDR3；其中所述第二抗原结合部分和所述第三抗原结合部分各自为Fab分子，特别是常规Fab分子；(iii)Fc结构域，其由第一亚基和第二亚基构成，其中所述第二抗原结合部分在Fab重链的C末端处融合至所述第一抗原结合部分的所述Fab重链的N末端，并且所述第一抗原结合部分在所述Fab重链的C末端处融合至所述Fc结构域的所述第一亚基的N末端，并且其中所述第三抗原结合部分在Fab重链的C末端处融合至所述Fc结构域的所述第二亚基的N末端。25.根据权利要求21至24中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体的所述第一抗原结合部分包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重链可变区序列，以及与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的轻链可变区序列，并且/或者所述T细胞双特异性抗体的所述第二抗原结合部分和(在存在时的)第三抗原结合部分包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重链可变区序列，以及与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的轻链可变区序列。26.根据权利要求23至25中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体的所述Fc结构域包含促进所述Fc结构域的所述第一亚基和所述第二亚基的缔合的修饰，并且/或者所述Fc结构域包含减少与Fc受体的结合和/或降低效应子功能的一个或多个氨基酸取代。27.根据权利要求18至26中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体为赛必妥单抗。28.根据权利要求19或20所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述靶细胞抗原为CD20。29.根据权利要求28所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含(i)第一抗原结合部分，其结合至CD3且包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO:5的HCDR2和SEQ ID NO:6的HCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:7的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO:8的LCDR2和SEQ ID NO:9的LCDR3；以及(ii)第二抗原结合部分，其结合至CD20且包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可
变区包含SEQ ID NO:24的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO:25的HCDR2和SEQ ID NO:26的HCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:27的轻链CDR(LCDR)1、SEQID NO:28的LCDR2和SEQ ID NO:29的LCDR3。30.根据权利要求28或29所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含结合至CD20的第三抗原结合部分和/或由第一亚基和第二亚基构成的Fc结构域。31.根据权利要求28至30中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体包含(i)结合至CD3的第一抗原结合部分，其包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:4的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO:5的HCDR2和SEQ ID NO:6的HCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:7的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO:8的LCDR2和SEQ ID NO:9的LCDR3，其中所述第一抗原结合部分为交叉Fab分子，其中Fab轻链和Fab重链的可变区或恒定区发生交换；(ii)结合至CD20的第二抗原结合部分和第三抗原结合部分，其包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:24的重链CDR(HCDR)1、SEQ ID NO:25的HCDR2和SEQID NO:26的HCDR3；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:27的轻链CDR(LCDR)1、SEQ ID NO:28的LCDR2和SEQ ID NO:29的LCDR3，其中所述第二抗原结合部分和所述第三抗原结合部分各自为Fab分子，特别是常规Fab分子；(iii)Fc结构域，其由第一亚基和第二亚基构成，其中所述第二抗原结合部分在Fab重链的C末端处融合至所述第一抗原结合部分的所述Fab重链的N末端，并且所述第一抗原结合部分在所述Fab重链的C末端处融合至所述Fc结构域的所述第一亚基的N末端，并且其中所述第三抗原结合部分在Fab重链的C末端处融合至所述Fc结构域的所述第二亚基的N末端。32.根据权利要求28至31中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体的所述第一抗原结合部分包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重链可变区序列，以及与SEQ ID NO:11的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的轻链可变区序列，并且/或者所述T细胞双特异性抗体的所述第二抗原结合部分和(在存在时的)第三抗原结合部分包含与SEQ ID NO:30的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的重链可变区序列，以及与SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的轻链可变区序列。33.根据权利要求28至32中任一项所述的T细胞接合剂、JAK和/或mTOR信号传导的抑制剂、用途或方法，其中所述T细胞双特异性抗体的所述第一抗原结合部分为交叉Fab分子，其中Fab轻链和Fab重链的可变区发生交换，并且其中所述T细胞双特异性抗体的所述第二抗原结合部分和(在存在时的)第三抗原结合部分为常规Fab分子，其中在恒定结构域CL中，位置124处的氨基酸被赖氨酸(K)、精氨酸(R)或组氨酸(H)独立地取代(根据Kabat编号)，且位置123处的氨基酸被赖氨酸(K)、精氨酸(R)或组氨酸(H)独立地取代(根...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。