用制造技术

本文描述了通过施用二甲双胍和

【技术实现步骤摘要】
用PI3K抑制剂GDC
‑
0077治疗癌症的方法
[0001]本申请是申请号为
201980052118.X、
申请日为
2019
年7月
19
日
、
名称为“用
PI3K
抑制剂
GDC
‑
0077
治疗癌症的方法”的专利申请的分案申请
。
[0002]相关专利申请的交叉引用
[0003]本申请要求于
2018
年7月
23
日提交的序列号为
62/702,197
和
2018
年
10
月8日提交的序列号为
62/742,636
的美国临时申请的优先权权益，其全文并入本文
。


[0004]本专利技术一般涉及通过施用二甲双胍和
PI3K
抑制剂
GDC
‑
0077
来治疗
PIK3CA
突变型癌症患者
。

技术介绍

[0005]磷脂酰肌醇3‑
激酶
(PI3K)
是一种脂质激酶，其由生长因子受体和整联蛋白激活后，调节细胞的增殖
、
存活和迁移
。PI3K
催化磷脂酰肌醇
‑
4,5
‑
二磷酸酯
(PIP2)
的磷酸化以生成磷脂酰肌醇
‑
3,4,5
‑
三磷酸酯
(PIP3)
，其为参与
AKT/mTOR
途径中
AKT
和其他成分磷酸化的第二信使
(Cantley LC Science(2002)296(5573):1655
‑
1657
；
Guertin DA
等人
(2007)Cancer Cell12:9
‑
22)。PI3K
及其下游效应子
AKT
和
mTOR
为
PI3K/AKT/mTOR
信号传导通路中的主要节点，对于细胞周期调节
、
细胞生长
、
代谢
、
运动性和存活至关重要
(Rameh
等人
(1999)J.Biol Chem.274:8347
‑
8350
；
Cantrell DA(2001)J Cell Sci 114:1439
‑
1445
；
Hanahan D
等人
(2011)Cell 144:646
‑
674
；
Vanhaesebroeck B
等人
(2012)Nat Rev Mol Cell Biol 13:195
‑
203)。
[0006]PI3K
为由
p85
和
p110
亚基组成的异二聚体
(Otsu
等人
(1991)Cell65:91
‑
104
；
Hiles
等人
(1992)Cell 70:419
‑
429)。
已经鉴定出四种不同的
I
类
PI3K
，称为
PI3K
α
(
α
)、PI3K
β
(
β
)、PI3K
δ
(
δ
)
和
PI3K
γ
(
γ
)
，每种
PI3K
由不同的
110kDa
催化亚基和调节亚基
p85
组成
。
这四种同工型为四种基因的产物：
PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD
和
PIK3CG。
催化亚基中的三种，即
p110
α
、p110
β
和
p110
δ
，每个均与相同的调节亚基
p85
相互作用；而
p110
γ
与不同的调节亚基
p101
相互作用
。
这些
PI3K
中的每种在人类细胞和组织中的表达模式为不同的
。
在
PI3K
α
、PI3K
β
和
PI3K
δ
亚型中的每种中，
p85
亚基均通过其
SH2
结构域与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基
(
存在于适当的序列背景中
)
相互作用，从而将
PI3K
定位于质膜
(Rameh
等人
(1995)Cell,83:821
‑
30
；
Volinia
等人
(1992)Oncogene,7:789
‑
93)。
[0007]在实体瘤恶性肿瘤中已经描述了通过多种不同机理对
PI3K/AKT/mTOR
信号传导通路的调节失调，其包括
PIK3CA
的激活和转化突变以及扩增，该
PIK3CA
编码
PI3K
的
p110
α
亚基
(Gustin J,P
等人
(2008)Curr Cancer Drug Targets 8:733
‑
740
；
Yuan TL,(2008)Oncogene27:5497
‑
5510
；
Courtney KD
等人
(2010)J Clin Oncol 28:1075
‑
1083)。PIK3CA
基因中的激活突变主要发生在外显子9和外显子
20(“热点”区域
)
，这些外显子编码
PI3K
α
蛋白的螺旋结构域和激酶结构域
(Bachman KE
等人
(2004)Cancer Biol Ther 3:772
‑5；
Samuels Y
等人
(2004)Science304:554)。
[0008]高达
70
％的乳腺癌具有某种形式的
PI3K/AKT/mTOR
途径的分子畸变
(Cancer Genome Atlas Network 2012)。
在
ER+
乳腺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种用于治疗患者癌症的方法，其包括施用治疗有效量的
GDC
‑
0077
或其药用盐，其中所述患者先前已用二甲双胍治疗，并且
GDC
‑
0077
具有以下结构：
2.
根据权利要求1所述的方法，其中每天一次向所述患者施用
GDC
‑
0077。3.
根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的
GDC
‑
0077
为约
1mg
至约
15mg
，每天施用一次
。4.
根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量的
GDC
‑
0077
为约
6mg。5.
根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量的
GDC
‑
0077
为约
9mg。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者患有局部晚期或转移性
PIK3CA
突变型实体瘤
。7.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自由以下项组成的组的癌症：乳腺癌
、
非小细胞肺癌
、
卵巢癌
、
子宫内膜癌
、
前列腺癌和子宫癌
。8.
根据权利要求7所述的方法，其中所述患者患有乳腺癌
。9.
根据权利要求8所述的方法，其中所述患者患有局部晚期或转移性
PIK3CA
突变型激素受体阳性乳腺癌
。10.
根据权利要求8所述的方法，其中所述乳腺癌为
HER2
阴性的
。11.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中进一步向所述患者施用帕博西尼
。12.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中进一步向所述患者施用氟维司群
。13.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中进一步向所述患者施用来曲唑
。14.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中进一步向所述患者施用帕博西尼和氟维司群
。15.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者肥胖或处于糖尿病前期
。16.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在施用
GDC
‑
0077
之前，调节二甲双胍的剂量或方案以减轻
、
稳定或降低所述患者的高血糖
。17.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在用二甲双胍治疗期间监测所述患者的血糖水平
。18.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中每天向所述患者施用
500mg
或更多的二甲双胍
。19.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在施用
GDC
‑
0077
之前，每天向所述患者施用
500mg
至
2000mg
的二甲双胍，持续约
15
天
。20.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中从施用第一剂
GDC
‑
0077
开始，每天向所述患者施用
500mg
至
2000mg
的二甲双胍
。21.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在施用帕博西尼和氟维司群之前，每
天向所述患者施用
500mg
至
2000mg
的二甲双胍，持续约
15
天，随后施用
GDC
‑
0077。22.
根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在施用
GDC
‑
0077
之前，每天向所述患者施用二甲双胍
、
帕博西...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：