【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗对BCL
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2抑制剂具有降低的敏感性的患者的方法
[0001]序列表
[0002]本申请包含已经以ASCII格式电子提交并且在此通过引用整体并入的序列表。
[0003]本专利技术涉及用于治疗癌症，特别是复发性或难治性髓性恶性肿瘤的疗法，包括组合疗法。该疗法特别适用于治疗急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)，包括单核细胞AML。组合疗法包括与CD70结合的抗体或其抗原结合片段和BCL
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2抑制剂，例如维奈托克或其可药用盐。
技术介绍
[0004]近年来，新的癌症治疗的开发致力于涉及癌症进展的分子靶标，特别是蛋白质。涉及肿瘤生长、侵袭和转移的分子靶标的列表在继续扩大，并且包含由肿瘤细胞过表达的蛋白质以及与支持肿瘤生长的系统(例如脉管系统和免疫系统)相关的靶标。被设计为与这些分子靶标相互作用的治疗剂或抗癌剂的数目也继续增多。现在，大量靶向癌症药物已被批准用于临床应用，并且还有更多的药物正在开发中。
[0005]由于CD70在许多类型的血液系统恶性肿瘤和实体癌上的组成型表达，因此其已被鉴定为特别感兴趣的分子靶标。Junker et al.(2005)J Urol.173:2150
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3；Sloan et al.(2004)Am J Pathol.164:315
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23；Held
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Feindt and Mentlein(2002)Int J Cancer 98:352>‑
6；Hishima et al.(2000)Am J Surg Pathol.24:742
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6；Lens et al.(1999)Br J Haematol.106:491
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503；Boursalian et al.(2009)Adv Exp Med Biol.647:108
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119；Wajant H.(2016)Expert Opin Ther Targets 20(8):959
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973。CD70是属于肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)超家族的II型跨膜糖蛋白，其通过与其同源细胞表面受体CD27结合来介导其作用。CD70和CD27二者均由免疫系统的多种细胞类型表达，并且CD70
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CD27信号传导途径已涉及免疫应答的数个不同方面的调节。这反映在以下事实中：CD70过表达发生在多种自身免疫病中，包括类风湿关节炎和银屑病关节炎和狼疮。Boursalian et al.(2009)Adv Exp Med Biol.647:108
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119；Han et al.(2005)Lupus 14(8):598
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606；Lee et al.(2007)J Immunol.179(4):2609
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2615；Oelke et al.(2004)Arthritis Rheum.50(6):1850
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1860。
[0006]CD70的表达与包括B细胞淋巴瘤、肾细胞癌和乳腺癌在内的数种癌症的不良预后相关。Bertrand et al.(2013)Genes Chromosomes Cancer 52(8):764
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774；Jilaveanu et al.(2012)Hum Pathol.43(9):1394
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1399；Petrau et al.(2014)J Cancer 5(9):761
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764。在高百分比的病例中，在转移组织上也已发现CD70表达，表明该分子在癌症进展中的关键作用。Jacobs et al.(2015)Oncotarget 6(15):13462
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13475。CD70及其受体CD27在造血系统谱系的肿瘤细胞上的组成型表达与CD70
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CD27信号传导轴在直接调节肿瘤细胞的增殖和存活中的作用相关。Goto et al.(2012)Leuk Lymphoma 53(8):1494
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1500；Lens et al.(1999)Br J Haematol.106(2)；491
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503；Nilsson et al.(2005)Exp Hematol.33(12):
1500
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1507；van Doorn et al(2004)Cancer Res.64(16):5578
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5586。
[0007]在未共表达CD27的肿瘤(特别是实体瘤)上的上调的CD70表达也以多种方式促进肿瘤微环境中的免疫抑制。例如，已示出在小鼠中，在调节性T细胞(Treg)上与CD27结合的CD70提高Treg的频率，降低肿瘤特异性T细胞应答并促进肿瘤生长。Claus et al.(2012)Cancer Res.72(14):3664
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3676。如在肾细胞癌、胶质瘤和胶质母细胞瘤细胞中所示出的，CD70
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CD27信号传导还可通过肿瘤诱导的T淋巴细胞的凋亡来抑制免疫应答。Chahlavi et al.(2005)Cancer Res.65(12):5428
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5438；Diegmann et al.(2006)Neoplasia 8(11):933
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938)；Wischusen et al.(2002)Cancer Res 62(9):2592
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2599。最后，CD70的表达也与T细胞衰竭(T cell exhaustion)相关，从而使淋巴细胞采取更分化的表型并且无法杀伤肿瘤细胞。Wang et al.(2012)Cancer Res 72(23):6119
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6129；Yang et al.(2014)Leukemia 28(9):1872
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1884。
[0008]BCL
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2(B细胞淋巴瘤2)是整合的外线粒体膜蛋白，其阻断一些细胞例如淋巴细胞的凋亡死亡。BCL
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2在癌细胞中的过表达赋予针对凋亡的抗性，并因此对该蛋白质的抑制可促进肿瘤细胞死亡。最近临床试验报道，将高度特异性BCL
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2抑制剂维奈托克添加到急性髓性白血病(AML)的当前标准护理疗法(例如低甲基化剂(hypomethylating agent，HMA))中可大大提高新诊断患有AML的被强化诱导化学治疗排除在外的患者(75岁或更年长或患有合并症)的响应率和总存活(Dinardo(2020),New England Journal of Medicine)。这些发现使得FDA最近批准了将该方案用于该群体，并且现在其被认为是护理的标准。
[0009]维奈托克和HMA阿扎胞苷的组合在AML中引起约70本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其用于在对BCL
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2抑制剂治疗有抗性的人对象中治疗髓性恶性肿瘤。2.根据权利要求1所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述BCL
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2抑制剂为维奈托克或其可药用盐。3.根据权利要求1或2所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述髓性恶性肿瘤选自：急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)、慢性髓性白血病(CML)和慢性粒
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单核细胞白血病(CMML)。4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述髓性恶性肿瘤为AML。5.根据权利要求4所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述AML为单核细胞AML。6.根据权利要求1至3中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述髓性恶性肿瘤为MDS。7.根据权利要求5所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中基于不同的表达水平，将所述人对象鉴定为患有分化的单核细胞AML。8.根据权利要求7所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中在所述治疗之前进行包括以下步骤的选择：(i)测量所述人对象的髓样分化状态，以及(ii)确定所述人对象是否患有分化的单核细胞AML，以及其中将治疗有效剂量的抗CD70抗体或其抗CD70结合片段施用于所述患有分化的单核细胞AML的人对象。9.根据权利要求6或权利要求7所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中基于所述人对象的恶性骨髓细胞中选自以下的至少一种标志物的差异表达水平，将所述人对象鉴定为患有分化的单核细胞AML：BCL
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2、CD117、CD11b、CD68、CD64、BCL2A1和MCL1。10.根据权利要求9所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中BCL
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2和CD117中的至少一者的表达水平下调，以及CD11b、CD68、CD64、CD70、BCL2A1和MCL1中的至少一者的表达水平上调。11.根据权利要求5至10中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中测量所述人对象的恶性骨髓细胞的CD70表达水平。12.根据权利要求11所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中与BCL
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2抑制剂治疗之前或期间测量的CD70表达水平相比，CD70上调。13.根据权利要求1至12中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述人对象具有包括以下的临床历史：(a)用BCL
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2抑制剂进行治疗；以及(b)没有响应于用所述BCL
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2抑制剂进行的治疗而缓解。14.根据权利要求13所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中用所述BCL
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2抑制剂进行的历史治疗还包括用低甲基化剂(HMA)进行的治疗。15.根据权利要求1至12中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述人对象具有包括以下的临床历史：
(a)用BCL
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2抑制剂进行治疗；(b)部分或完全缓解；以及(c)部分或完全复发。16.根据权利要求15所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中用所述BCL
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2抑制剂进行的历史治疗还包括用低甲基化剂(HMA)进行的治疗。17.根据权利要求1至16中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中将低甲基化剂(HMA)与所述与CD70结合的抗体或其抗原结合片段共施用。18.根据权利要求1至17中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中将BCL
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2抑制剂与所述与CD70结合的抗体或其抗原结合片段共施用。19.根据权利要求1至18中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述与CD70结合的抗体或抗体结合片段包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中HCDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO:1组成；HCDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO:2组成；HCDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO:3组成；LCDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO:4组成；LCDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO:5组成；以及LCDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO:6组成。20.根据权利要求1至19中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述与CD70结合的抗体或抗体结合片段包含可变重链结构域(VH)和可变轻链结构域(VL)，所述可变重链结构域(VH)包含与SEQ ID NO:7具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述可变轻链结构域(VL)包含与SEQ ID NO:8具有至少90％同一性的氨基酸序列。21.根据权利要求20所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述与CD70结合的抗体或抗体结合片段包含可变重链结构域(VH)和可变轻链结构域(VL)，所述可变重链结构域(VH)包含与SEQ ID NO:7相同的氨基酸序列，所述可变轻链结构域(VL)包含与SEQ IDNO:8相同的氨基酸序列。22.根据权利要求20所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中与由SEQ ID NO:7组成的VH具有至少90％同一性的氨基酸序列包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中HCDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO:1组成；HCDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO:2组成；以及HCDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO:3组成；以及其中与由SEQ ID NO:8组成的VL具有至少90％同一性的氨基酸序列包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中LCDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO:4组成；LCDR2的氨基酸序列由SEQ ID NO:5组成；以及LCDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO:6组成。23.根据权利要求16至22中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述HMA选自阿扎胞苷、地西他滨和瓜德希他滨。24.根据权利要求18至23中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，
其中所述BCL
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2抑制剂为维奈托克或其可药用盐。25.根据权利要求1至24中任一项所述应用的与CD70结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述与CD70结合的抗体为库萨图珠单抗。2...
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