一种靶向CLDN18.2的抗体药物偶联物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种抗体药物偶联物，其包含与药物偶联的特异性结合CLDN18.2的抗体、其抗原结合片段或其变体，所述抗体、其抗原结合片段或其变体包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含如SEQ ID NO.1所示的HCDR1、如SEQ ID NO.2所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO.3所示的HCDR3；以及所述轻链可变区包含如SEQ ID NO.4所示的LCDR1、如SEQ ID NO.5所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO.6所示的LCDR3。本发明专利技术提供一种抗体，与claudin18.2蛋白(例如人claudin18.2、鼠claudin18.2、猴claudin18.2)结合的全人源的单克隆抗体，其与现有技术抗体分子相比，具有更高的ADCC活性、CDC活性和/或claudin18.2蛋白结合稳定性。claudin18.2蛋白结合稳定性。claudin18.2蛋白结合稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向CLDN18.2的抗体药物偶联物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，特别地涉及一种靶向CLDN18.2的抗体药物偶联物及其应用。

技术介绍

[0002]抗体药物偶联物(antibody
‑
drug conjugate，ADC)是通过一个化学链将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，可以作为肿瘤靶向性的药物。靶向药物是将异常的肿瘤细胞或基因作为靶点，从而阻止肿瘤细胞的生长并杀死它，所以靶向治疗不会误伤到正常的细胞，而且全部药效都用在肿瘤细胞上，药效比常规化疗药强，副作用却比常规化疗小很多。
[0003]CLDN18.2在原发性胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表达，而相应正常组织中不表达；在晚期印戎细胞癌(SRCC)、巴雷特食管受损鳞状上皮中表达增加。除此之外，CLDN18.2的表达不仅限于原发病灶，其在转移灶中也有高表达，可能参与恶性肿瘤细胞的增殖和趋化。
[0004]因此，包含靶向CLDN18.2抗原的ADC药物可能将被广泛用于抗肿瘤的临床使用中。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中存在的技术问题，本专利技术提出了一种抗体药物偶联物，其包含与药物偶联的特异性结合CLDN18.2的抗体、其抗原结合片段或其变体，所述抗体、其抗原结合片段或其变体包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含如SEQ ID NO.1所示的HCDR1、如SEQ ID NO.2所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO.3所示的HCDR3；以及所述轻链可变区包含如SEQ ID NO.4所示的LCDR1、如SEQ ID NO.5所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO.6所示的LCDR3。
[0006]在一些实施例中，所述抗体、其抗原结合片段或其变体进一步包括：
[0007]SEQ ID NO.7所示的重链可变区；以及SEQ ID NO.8所示的轻链可变区。
[0008]在一些实施例中，所述的抗体或其抗原结合部分选自以下组：全抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
[0009]在一些实施例中，所述抗体、其抗原结合片段或其变体其进一步包括重链恒定区和轻链恒定区，其中：所述抗体重链恒定区选自IgG系列抗体；轻链恒定区选自κ或λ链。
[0010]在一些实施例中，所述IgG系列抗体选自IgG1、IgG2和IgG4中的一者或多者。
[0011]在一些实施例中，其中所述抗原结合片段选自以下组：Fab片段、Fab
’
片段、F(ab)2片段、Fv片段和ScFv。
[0012]在一些实施例中，其中所述CLDN18.2选自以下组：人CLDN18.2、小鼠CLDN18.2和猴子CLDN18.2。
[0013]在一些实施例中，如上任一项所述的抗体药物偶联物，所述抗体药物偶联物的分子式为：Ab
‑
[L
‑
D]n，其中Ab表示抗CLDN18.2抗体、其抗原结合片段或其变体，L表示连接子，
D表示药物，n表示相对于每一分子Ab的药物平均连接数。
[0014]在一些实施例中，其中所述药物D为细胞毒性剂或者细胞增殖抑制剂。
[0015]在一些实施例中，所述药物选自卡其霉素类、倍癌霉素类、安曲霉素类衍生物PBD、喜树碱类衍生物、海兔毒素及澳瑞他汀类、美登素及其衍生物中的一种或者多种。
[0016]在一些实施例中，进一步地，所述药物选自MMAF、MMAE、MMAD、PBD、杜卡霉素、细胞松驰素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、阿霉素、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素(dihydroxy anthracin)、美登木素生物碱(maytansinoids，诸如DM
‑
1和DM
‑
4)、二酮、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素、放线菌素D、1
‑
去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素、表柔比星(epirubicin)和环磷酰胺及其类似物中的一个或者多个。
[0017]在一些实施例中，所述连接子L为半胱氨酸偶联连接子、赖氨酸偶联连接子、缬氨酸
‑
瓜氨酸(Val
‑
Cit，vc)连接子、SPDB连接子、SMCC连接子、SMAC(sortasemediated antibody conjugation technology)连接子。
[0018]一种抗体药物偶联物的制备方法，包括：制备特异性结合CLDN18.2的抗体、其抗原结合片段或其变体，其包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含如SEQ ID NO.1所示的HCDR1、如SEQ ID NO.2所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO.3所示的HCDR3；以及所述轻链可变区包含如SEQ ID NO.4所示的LCDR1、如SEQ ID NO.5所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO.6所示的LCDR3；采用缬氨酸
‑
瓜氨酸(Val
‑
Cit，vc)连接子将所述抗体、其抗原结合片段或其变体于MMAC偶联；获得抗CLDN18.2的抗体药物偶联物。
[0019]一种组合物，如上任一项的抗体药物偶联物、或者如上所述的方法制备的抗体药物偶联物，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
[0020]如上任一项的抗体药物偶联物、或者如上所述的方法制备的抗体药物偶联物在制备预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物中的用途。
[0021]在一些实施例中，所述药物为细胞治疗的药物。
[0022]在一些实施例中，所述癌症或肿瘤为CLDN18.2表达阳性的癌症或肿瘤。
[0023]在一些实施例中，其中所述癌症或肿瘤选自膀胱癌、卵巢癌、肺癌、腺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、肉瘤、胆管癌、肾癌、结肠癌、小肠癌、睾丸胚胎性癌、胎盘绒毛膜癌、宫颈癌、睾丸癌、子宫癌、食道癌和胆囊癌细胞。
[0024]如上任一项的抗体药物偶联物在制备确定样品中CLDN18.2的存在和/或量的试剂中的用途。
[0025]一种药物组合物，其包含：如上任一项的抗体药物偶联物或者如上所述的方法制备的抗体药物偶联物。
[0026]本专利技术提供一种抗体，与claudin18.2(例如人claudin18.2、鼠claudin18.2、猴claudin18.2)结合的全人源的单克隆抗体，其与现有技术抗体分子相比，具有更高的ADCC活性、CDC活性和/或claudin18.2结合稳定性。
附图说明
[0027]下面，将结合附图对本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体药物偶联物，其包含与药物偶联的特异性结合CLDN18.2的抗体、其抗原结合片段或其变体，所述抗体、其抗原结合片段或其变体包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含如SEQ ID NO.1所示的HCDR1、如SEQ ID NO.2所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO.3所示的HCDR3；以及所述轻链可变区包含如SEQ ID NO.4所示的LCDR1、如SEQ ID NO.5所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO.6所示的LCDR3。2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物，其中所述抗体、其抗原结合片段或其变体进一步包括：SEQ ID NO.7所示的重链可变区；以及SEQ ID NO.8所示的轻链可变区。3.根据权利要求1或2所述的抗体药物偶联物，其中所述的抗体或其抗原结合部分选自以下组：全抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。4.根据权利要求1所述抗体药物偶联物，其中所述抗体、其抗原结合片段或其变体其进一步包括重链恒定区和轻链恒定区，其中：所述抗体重链恒定区选自IgG系列抗体；轻链恒定区选自κ或λ链。5.根据权利要求4所述抗体药物偶联物，所述IgG系列抗体选自IgG1、IgG2和IgG4中的一者或多者。6.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物，其中所述抗原结合片段选自以下组：Fab片段、Fab
’
片段、F(ab)2片段、Fv片段和ScFv。7.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物，其中所述CLDN18.2选自以下组：人CLDN18.2、小鼠CLDN18.2和猴子CLDN18.2。8.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物，根据权利要求1至3中任一项所述的抗体药物偶联物，所述抗体药物偶联物的分子式为：Ab
‑
[L
‑
D]n，其中Ab表示抗CLDN18.2抗体、其抗原结合片段或其变体，L表示连接子，D表示药物，n表示相对于每一分子Ab的药物平均连接数。9.根据权利要求1
‑
8任一所述的抗体药物偶联物，其中所述药物D为细胞毒性剂或者细胞增殖抑制剂。10.根据权利要求9所述的抗体药物偶联物，所述药物选自卡其霉素类、倍癌霉素类、安曲霉素类衍生物PBD、喜树碱类衍生物、海兔毒素及澳瑞他汀类、美登素及其衍生物中的一种或者多种。11.根据权利要求9所述的药物偶联物，进一步地，所述药物选自MMAF、MMAE、MMAD、PBD、杜卡霉素、细胞松驰素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、阿霉素、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素(dihydroxy anthracin)、美登木素生物碱(maytansinoids，诸如DM
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【专利技术属性】
技术研发人员：周祥山，殷惠军，张苗，孙乐桥，吴坤宝，曹峰琦，李娴，于朋飞，
申请(专利权)人：华润生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：