抗TROP-2抗体药物偶联物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抗体药物偶联物及其医药用途。本发明专利技术涉及一种抗TROP

【技术实现步骤摘要】
抗TROP
‑
2抗体药物偶联物及其医药用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体地说，本专利技术涉及抗TROP
‑
2抗体偶联物及其医药用途。

技术介绍

[0002]随着对肿瘤基因组学、蛋白组学及信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞的癌基因和抑癌基因的相互作用以及它们对肿瘤微环境的影响已经越来越清楚，这也使得针对肿瘤的特异性分子靶点设计抗肿瘤治疗新方案成为可能。
[0003]肿瘤的分子靶向治疗是一种有异于传统手术、放疗、化疗的新治疗模式，其优点在于药物通常仅与相应的靶位结合，通过直接影响其靶位分子的功能，或所携带的物理或化学效应分子来达到杀伤或抑制目标细胞的作用。由于靶位明确，该类药物通常具有很高的选择性，既可有效杀伤或抑制靶细胞，又对正常组织细胞不产生或仅产生较小的毒副作用。因此，研制分子靶向药物成为肿瘤临床研究的热点。
[0004]人滋养层细胞表面抗原2(human trophoblast cell surface antigen 2，TROP
‑
2)是由TACSTD2基因编码的细胞表面糖蛋白。TROP
‑
2由323个氨基酸构成，其中信号肽26个氨基酸，胞外区248个氨基酸，跨膜区23个氨基酸，胞质区26个氨基酸。TROP
‑
2细胞外结构域中存在4个非均质N结合糖基化位点，添加糖链后，表观分子量增加11至13KD。TACSTD基因家族中，细胞外结构域具有特征性的甲状腺球蛋白(TY)序列，通常认为其与癌细胞的增殖、浸润、转移有关。
[0005]大量临床研究和文献报道表明TROP
‑
2在胃癌、肺癌、大肠、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰癌、肝癌、食道癌等多种上皮源癌肿中过度表达。与此相对，TROP
‑
2在成年人正常组织中很少表达或不表达，仅限于上皮区域的细胞有少量表达，表达水平也比癌肿中低，表明TROP
‑
2与肿瘤形成有关。TROP
‑
2在肿瘤组织中的过表达与患者的预后不良和癌细胞的转移密切相关，同时影响患者的总生存率。因此，TROP
‑
2已成为肿瘤分子靶向治疗中引人注目的靶标。
[0006]已经报告了几种抗hTROP
‑
2抗体的抗肿瘤效果的研究：
[0007]美国专利第5840854号报告了与细胞毒素结合的抗hTROP
‑
2单克隆抗体(BR110)对人癌细胞株H3619、H2987、MCF
‑
7、H3396及H2981的细胞毒性。
[0008]美国专利第6653104号中公开了一种抗体(RS7)，使用经放射性物质标记的抗体在体内模型中进行了试验，在裸小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，但没有报告仅裸抗时的抗肿瘤效果。
[0009]美国专利第7420040号还报道了由人卵巢癌组织免疫小鼠而得的杂交瘤细胞株AR47A6.4.2或AR52A301.5产生的分离单克隆抗体与hTROP
‑
2结合，并且在裸小鼠异种移植模型中显示抗肿瘤活性。
[0010]CN102827282A公开了一种人源抗TROP
‑
2基因工程抗体IgG及其应用，体外试验结果表明该抗TROP
‑
2抗体IgG对胰腺癌细胞的增殖具有显著的抑制作用。
[0011]CN104114580A公开了一种与hTROP
‑
2特异性反应且在体内具有抗肿瘤活性的抗体(特别是人源化抗体)，以及产生该抗体的杂交瘤、该抗体与药剂的复合物、肿瘤的诊断用或治疗用药物组合物、肿瘤的检测方法、肿瘤的检测用或诊断用试剂盒。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，
[0013][0014]其中：
[0015]W选自
‑
(CR
e
R
f
)
g
‑
[X1‑
(CR
e
R
f
)
u
‑
X2]v
‑
(CR
e
R
f
)
h
‑
，
[0016]R
e
或R
f
各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、烷基、卤素、卤代烷基、氘代烷基或羟烷基；优选地，R
e
或R
f
各自独立地选自氢、氘，更优选为氢，
[0017]X1或X2各自独立地选自N、O或S；优选地，X1或X2各自独立地选自S或O；更优选为O，
[0018]g、u、v或h各自独立地选自1、2、3或4；优选地，g、u或h各自独立地选自1、2、3；更优选为2；v优选1或2，更优选1；
[0019]y为1～20，优选1～10，更优选2～8，进一步优选4、6或8；
[0020]mAb为抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段。
[0021]在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述mAb抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述的抗体重链可变区包含至少1个选自以下序列所示的HCDR：SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5；所述的抗体轻链可变区包含至少1个选自以下序列所述的LCDR：SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:8。
[0022]在本专利技术优选的实施方案中，根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述的抗体重链可变区包含：
[0023]SEQ ID NO:3所示的HCDR1、
[0024]SEQ ID NO:4所示的HCDR2和
[0025]SEQ ID NO:5所示的HCDR3。
[0026]在本专利技术优选的实施方案中，根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述的抗体轻链可变区包含：
[0027]SEQ ID NO:6所示的LCDR1、
[0028]SEQ ID NO:7所示的LCDR2和
[0029]SEQ ID NO:8所示的LCDR3。
[0030]在本专利技术优选的实施方案中，根据本专利技术的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受
NO：39、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45或SEQ ID NO：46。
[0048]在本专利技术优选的实施方案中，根据本专利技术所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段含有选自以下序列所示的轻链，，或与以下序列相比具有至少80％，85％，90％，95％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中：W选自
‑
(CR
e
R
f
)
g
‑
[X1‑
(CR
e
R
f
)
u
‑
X2]
v
‑
(CR
e
R
f
)
h
‑
，R
e
或R
f
各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、烷基、卤素、卤代烷基、氘代烷基或羟烷基；优选地，R
e
或R
f
各自独立地选自氢或氘，更优选为氢，X1或X2各自独立地选自N、O或S；优选地，X1或X2为O，g、u、v或h各自独立地选自1、2、3或4；优选地，g、u或h各自独立地选自1、2、3；更优选为2；v优选1或2，更优选1；y为1～20，优选1～10，更优选2～8，进一步优选4、6或8；mAb为抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段，所述mAb抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:3所示的HCDR1、SEQ ID NO:4所示的HCDR2和SEQ ID NO:5所示的HCDR3；以及所述轻链可变区包含SEQ ID NO:6所示的LCDR1、SEQ ID NO:7所示的LCDR2和SEQ ID NO:8所示的LCDR3。2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段选自鼠源抗体或其抗原结合片段、嵌合抗体或其抗原结合片段、人抗体或其抗原结合片段，或者人源化抗体或其抗原结合片段。3.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段进一步包含人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区，优选地，所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段进一步包含人IgG1、IgG2或IgG4的重链恒定区；更优选地，所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段进一步包含如SEQ ID NO:48，或如SEQ ID NO:49所示的重链恒定区。4.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段进一步包含人抗体κ链、λ链或其变体的轻链恒定区；优选地，所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段进一步包含人抗体κ链的轻链恒定区；更优选地，所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段进一步包含如SEQ ID NO:50所示的轻链恒定区。5.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其特征在于，所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段包含选自以下序列所示的重链可变区，或与
以下序列相比具有至少70％，75％，80％，85％，90％，95％或99％同一性的重链可变区：SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:25；和/或，选自以下序列所示的轻链可变区，或与以下序列相比具有至少70％，75％，80％，85％，90％，95％或99％同一性的轻链可变区：SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:26。6.根据权利要求5所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中，其中所述抗TROP
‑
2抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO：9所示的重链可变区和SEQ ID NO：10所示的轻链可变区；或，SEQ ID NO：11所示的重链可变区和SEQ ID NO：12所示的轻链可变区；或，SEQ ID NO：13所示的重链可变区和SEQ ID NO：14所示的轻链可变区；或，SEQ ID NO：15所示的重链可变区和SEQ ID NO：16所示的轻链可变区；或，SEQ ID NO：17所示的重链可变区和SEQ ID NO：18所示的轻链可变区；或，SEQ ID NO：19所示的重链可变区和SEQ ID NO：20所示的轻链可变区；或，SEQ ID NO：21所示的重链可变区和SEQ ID NO：22所示的轻链可变区；或，SEQ ID NO：23所示的重链可变区和SEQ ID N...

【专利技术属性】
技术研发人员：花海清，毛东杰，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司常州恒邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：