多配体药物偶联体及其用途制造技术

一种偶联体化合物或其药学上可接受的盐，所述偶联体化合物或其药学上可接受的盐包含有效载荷(payload)和两种或多种细胞相互作用分子。所述细胞相互作用分子是能够与细胞表面受体特异性结合的配体。一种治疗疾病的方法，所述方法包括向对象递送有效载荷。

【技术实现步骤摘要】
多配体药物偶联体及其用途本申请是申请号为201680045855.3、申请日为2016年8月11日、专利技术名称为“多配体药物偶联体及其用途”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/CN2016/094704的国家阶段申请，该国际申请要求2015年8月11日提交的中国专利申请号为201510489556.6、专利技术名称为“一种具有细胞内吞介导功能的靶向配体-药物偶联体”，以及2015年8月11日提交的中国专利申请号为201510489560.2、专利技术名称为“一种具有细胞内吞介导功能的多靶向配体-药物偶联体”的中国专利申请的优先权。
本申请总体上涉及偶联体化合物、药物组合物和及其使用方法。更具体地，本申请涉及多配体药物偶联体(mLDC)，特别是能够诱导内吞作用的mLDC及其药物组合物，以及使用所述mLDC向需要其的对象递送有效载荷的方法和使用其治疗疾病的方法。
技术介绍
通常，病变细胞的病理及生理特征都与正常细胞有显著不同，其中之一表现为病变细胞表面具有特异性或过度表达的物质(例如，抗原、化学信号、受体等)，这些物质在正常细胞中无表达或低表达。基于这一原理，研发了抗体-药物偶联体(ADC)和多肽-药物偶联体(PDC)来治疗疾病。目前，虽然已有一些ADC和PDC药物上市或进入临床研究，但由于这些药物设计原理的原因，ADC和PDC在临床应用中均具有很多局限性。随着2011年SeattleGenetics公司的Adcetris和2013年Genentech公司的Kadcyla获得批准，最近ADC已经极大地站稳了脚跟，并且仍是热门R&D研发领域，有超过30个药物正在进行临床试验。尽管如此，由于ADC的复杂性和具有较大分子量，使其研发面临着许多困难，包括缺乏适宜的靶点、生产困难和药物稳定性较差。目前，ADC主要用于治疗癌症。在一些情况下，靶向抗体对癌细胞表面抗原的亲和性能够高达10-9～10-12(Kd，摩尔/升)。因此，在对靶细胞具有较高特异性的同时，ADC对与靶细胞具有相同靶向受体的正常细胞也具有较高的特异性。同时，由于ADC在体内的代谢时间较长(1至3周)，在此期间其会不断地杀伤正常细胞，因而极大地增加了ADC的毒副作用。因此，ADC更理想的适应症应当是其特征为在肿瘤和正常细胞中的细胞表面抗原量相差非常悬殊的疾病。然而，目前所知满足此严格要求的疾病非常少。另一类药物偶联体化合物是配体-药物偶联体(LDC)，其中配体是肽或小分子。然而，从生物利用度、稳定性、疗效到毒性等方面，LDC的应用存在很多问题。例如，很多配体由于其具有较大分子量、亲脂性或其他属性使其不能进入细胞，这限制了其治疗应用。此外，如果配体与常规化疗药物(例如，多柔比星、紫杉醇等)偶联，则疗效通常较低，而如果其与高效药物分子(例如，MMAE、DM1)偶联，则毒性较大，因此甚至在达到肿瘤治疗的治疗有效量之前就导致动物中毒死亡。
技术实现思路
本申请涉及偶联体化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及其使用方法。更具体地，本申请涉及多配体药物偶联体(mLDC)，特别是能够诱导内吞作用的mLDC及其药物组合物，使用所述mLDC向需要其的对象递送有效载荷的方法，和使用其治疗疾病的方法，所述疾病包括但不限于癌症、免疫性疾病、心血管疾病、代谢疾病和神经疾病。本申请的一个方面公开了一种偶联体化合物或其药学上可接受的盐，所述偶联体化合物或其药学上可接受的盐包含有效载荷和两种或多种细胞相互作用分子，其中所述有效载荷与至少一个所述细胞相互作用分子偶联。在一些实施方式中，有效载荷与至少一个细胞相互作用分子直接偶联。在一些实施方式中，有效载荷与至少一个细胞相互作用分子间接偶联。在一些实施方式中，有效载荷通过连接子与至少一个细胞相互作用分子偶联。在一些实施方式中，至少一个细胞相互作用分子是能够与细胞表面受体结合的配体。在一些实施方式中，至少两个细胞相互作用分子是能够与细胞表面受体结合的配体。在一些实施方式中，偶联体化合物或其药学上可接受的盐包含能够与第一细胞表面受体特异性结合的第一配体，和能够与第二细胞表面受体特异性结合的第二配体。在一些实施方式中，偶联体化合物或其药学上可接受的盐包含能够与第一细胞表面受体特异性结合的第一配体，和能够与第二细胞表面受体特异性结合的第二配体，其中第一细胞表面受体和第二细胞表面受体彼此之间是不同的。在一些实施方式中，有效载荷与第一配体偶联，并且第一配体与第二配体偶联。在一些实施方式中，第一配体与第二配体直接偶联。在一些实施方式中，第一配体与第二配体间接偶联。在一些实施方式中，第一配体通过间隔区(spacer)与第二配体偶联。在一些实施方式中，有效载荷与第一配体和第二配体均是直接偶联，而无任何连接子。在一些实施方式中，有效载荷通过第一连接子与第一配体偶联，并且有效载荷通过第二连接子与第二配体偶联。在一些实施方式中，第一连接子和第二连接子是相同的。在一些其他实施方式中，第一连接子和第二连接子是不同的。在一些实施方式中，有效载荷与第一配体直接偶联，而无任何连接子，并且有效载荷通过连接子与第二配体偶联。在一些实施方式中，偶联体化合物或其药学上可接受的盐还包含能够与第三细胞表面受体特异性结合的第三配体。在一些实施方式中，第一细胞表面受体、第二细胞表面受体和第三细胞表面受体彼此之间是不同的。在一些实施方式中，第一细胞表面受体、第二细胞表面受体和第三细胞表面受体中的至少两个彼此之间是不同的。在一些实施方式中，第一配体、第二配体和第三配体是相同的。在一些实施方式中，本申请提供的第一细胞表面受体、第二细胞表面受体和第三细胞表面受体独立地选自下组：转铁蛋白受体(TFR)、低密度脂蛋白受体(LDLR)、叶酸受体(FR)、尿酸激酶受体、肿瘤坏死因子受体(TNFR)、整合素受体LFA-1、生长抑素SST-14受体、促黄体生成素释放激素(LHRH)受体、TRPV6受体和蛋白酶表面抗原受体。在一些实施方式中，第一配体、第二配体和第三配体独立地选自下组：肽、叶酸及其类似物。在一些实施方式中，配体包含具有选自下组的氨基酸序列的肽：Cys-Lys-Glu-Phe-Leu-His-Pro-Ser-Lys-Val-Asp-Leu-Pro-Arg(SEQIDNO:15，称为P10)、Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-Cys(SEQIDNO:16，称为P11)、Ala-Gly-[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys](SEQIDNO:17，称为P12)、Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-Gly-Cys(SEQIDNO:18，称为P13)、Arg-Gly-Asp(称为RGD)、与SEQIDNO：15-18的任意一个具有至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种偶联体化合物或其药学上可接受的盐，所述偶联体化合物或其药学上可接受的盐包含/n有效载荷；和/n多种细胞相互作用分子，所述细胞相互作用分子包括第一细胞相互作用分子和第二细胞相互作用分子，/n其中/n所述第一细胞相互作用分子包含能够与第一细胞表面受体特异性结合的第一配体，并且/n所述第二细胞相互作用分子包含/n(a)能够与第二细胞表面受体特异性结合的第二配体；或/n(b)能够介导内吞作用的内吞作用分子，/n其中所述第一和第二表面受体不相同并且分别地选自转铁蛋白受体(TFR)、低密度脂蛋白受体(LDLR)、尿酸激酶受体、肿瘤坏死因子受体(TNFR)、SST-14受体、LHRH受体、TRPV6受体和蛋白酶表面抗原受体；并且所述内吞作用分子选自叶酸及其类似物、能够介导内吞作用的肽和穿膜肽，且其中所述有效载荷选自小分子化合物、核苷酸、肽和蛋白，且所述有效载荷与至少一个所述细胞相互作用分子直接地或通过连接子偶联。/n

【技术特征摘要】
20150811 CN 2015104895566;20150811 CN 2015104895601.一种偶联体化合物或其药学上可接受的盐，所述偶联体化合物或其药学上可接受的盐包含
有效载荷；和
多种细胞相互作用分子，所述细胞相互作用分子包括第一细胞相互作用分子和第二细胞相互作用分子，
其中
所述第一细胞相互作用分子包含能够与第一细胞表面受体特异性结合的第一配体，并且
所述第二细胞相互作用分子包含
(a)能够与第二细胞表面受体特异性结合的第二配体；或
(b)能够介导内吞作用的内吞作用分子，
其中所述第一和第二表面受体不相同并且分别地选自转铁蛋白受体(TFR)、低密度脂蛋白受体(LDLR)、尿酸激酶受体、肿瘤坏死因子受体(TNFR)、SST-14受体、LHRH受体、TRPV6受体和蛋白酶表面抗原受体；并且所述内吞作用分子选自叶酸及其类似物、能够介导内吞作用的肽和穿膜肽，且其中所述有效载荷选自小分子化合物、核苷酸、肽和蛋白，且所述有效载荷与至少一个所述细胞相互作用分子直接地或通过连接子偶联。


2.根据权利要求1所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效载荷通过连接子与至少一个所述细胞相互作用分子偶联。


3.根据权利要求1或2所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中至少两个所述细胞相互作用分子是能够与细胞表面受体特异性结合的配体。


4.根据权利要求1所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，所述偶联体化合物或其药学上可接受的盐包含所述第二配体。


5.根据权利要求4所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效载荷与所述第一配体偶联，并且所述第一配体与所述第二配体偶联。


6.根据权利要求5所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第一配体通过间隔区与所述第二配体偶联。


7.根据权利要求6所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述间隔区包含选自下组的氨基酸序列：SEQIDNO：1-14、Arg-Arg、Ala-Ser-Asn、Ala-Ala-Ala、Ser-Ser-Arg、Pro-Arg和Pro-Leu-Gly。


8.根据权利要求4所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效载荷与所述第一配体和所述第二配体均是直接偶联。


9.根据权利要求4所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效载荷通过第一连接子与所述第一配体偶联，并且所述有效载荷通过第二连接子与所述第二配体偶联。


10.根据权利要求1-9中任意一项所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，所述偶联体化合物或其药学上可接受的盐还包含能够与第三细胞表面受体特异性结合的第三配体。


11.根据权利要求10所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第一细胞表面受体、所述第二细胞表面受体和所述第三细胞表面受体彼此之间是不同的。


12.根据权利要求1-11中任意一项所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，所述偶联体化合物或其药学上可接受的盐包含一个、两个、三个、四个或更多个有效载荷。


13.根据权利要求1所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效载荷是小分子化合物。


14.根据权利要求13所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述小分子化合物选自美登素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物，澳瑞他汀及其衍生物、埃博霉素及其衍生物、博来霉素及其衍生物、更生霉素及其衍生物、普卡霉素及其衍生物，以及丝裂霉素C。


15.根据权利要求14所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述小分子化合物是澳瑞他汀或其衍生物。


16.根据权利要求1-15中任意一项所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述内吞作用分子选自叶酸及其类似物和能够介导内吞作用的肽。


17.根据权利要求1所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述穿膜肽选自肿瘤归巢肽、线粒体穿透肽、可活化细胞穿膜肽和抗菌肽。


18.根据权利要求1所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述穿膜肽包含如SEQIDNO:19或SEQIDNO:20所示的氨基酸序列。


19.根据权利要求16所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述能够介导内吞作用的肽包含选自下组的氨基酸序列：SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、Arg-Gly-Asp、与SEQIDNO：16-18的任意一个具有至少70％氨基酸序列同源性的同源肽，其中所述同源肽是SEQIDNO：16-18所示的肽的任意一个的功能性等价物。


20.根据权利要求10所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第一配体、所述第二配体和所述第三配体均是肽。


21.根据权利要求20所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第一配体、所述第二配体和所述第三配体中的至少一个包含选自下组的氨基酸序列：SEQIDNO:15，和与SEQIDNO:15具有至少70％氨基酸序列同源性的同源肽，其中所述同源肽是SEQIDNO:15所示的肽的功能性等价物。


22.根据权利要求20所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第一配体、所述第二配体和所述第三配体中的至少一个包含选自下组的氨基酸序列：SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、Arg-Gly-Asp、与SEQIDNO：16-18的任意一个具有至少70％氨基酸序列同源性的同源肽，其中所述同源肽是SEQIDNO：16-18所示的肽的任意一个的功能性等价物。


23.根据权利要求2所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述连接子是肽类连接子、二硫化物连接子或pH依赖型连接子。


24.根据权利要求23所述的偶联体化合物或其药学上可接受的盐，其中所述肽类连接子可在特定的生理环境下通过蛋白酶裂解或还原裂解。


25.根据权利要求23或24所述的偶联体化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄保华，戴建，王中波，谢雪原，刘小栋，胡新礼，
申请(专利权)人：同宜医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32