microRNA-425及其类似物作为阿尔茨海默病治疗的核苷酸药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及microRNA‑425及其类似物作为阿尔茨海默病治疗的核苷酸药物的应用。miR‑425上调剂能够靶向结合Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1 mRNA的3’非翻译区，减少Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1的表达水平，改善学习和记忆能力，具有治疗AD的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
microRNA-425及其类似物作为阿尔茨海默病治疗的核苷酸药物的应用
本专利技术属于生物技术和医学领域，具体涉及microRNA-425及其类似物作为阿尔茨海默病治疗的核苷酸药物的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一种最常见的神经变性疾病，因其高患病率、高致残率及高死亡率而成为当今社会中一种严重影响人类健康的重大疾病。现有的研究发现AD的主要病理学改变表现为β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)、Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结(NFT)及脑内神经元的大量丢失。针对AD，临床上至今还缺乏有效的早期诊断手段和治疗措施。在发达国家和我国，AD已成为继心脏病、癌症和卒中之后人类的第4位死因。目前，AD的发病机制依然并不清楚，但是普遍的观点认为淀粉样前体蛋白降解通路的激活，导致Aβ产生异常增加和聚集，是导致AD发生的关键因素。因此阐明AD发病机制和寻找新型的治疗策略及靶点就成为目前急需解决的关键所在。microRNA(miRNA)是一类新近发现、非编码、大小为21-23个核苷酸的单链小分子RNA。miRNA是通过结合靶基因mRNA的3’非翻译区(3’UTR)来降低靶mRNA的稳定性，促进靶mRNA降解，从而抑制翻译过程，减少目的基因的表达。近年来，国际上对于miRNA在AD发病作用的研究日渐增多，目前国内外研究主要集中在miRNA表达谱的建立以寻找在AD中异常表达的miRNA，而对于这些异常表达的miRNA在AD中的功能角色方面的研究还少见报道。作为在外周组织(内脏)及脑组织均有表达的miRNA，miR-425被认为在肿瘤的转移和炎症形成中发挥了关键作用。近年的研究发现，miR-425在多种类型的肿瘤组织，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，同时还可以作为某些肿瘤如胃癌的诊断标志物。但在中枢神经系统中，miR-425作用依然并不清楚。同时经对现有技术的国内外文献检索，至今未见有关miRNA(包括miR-425)与AD治疗的研究报道。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于提供miR-425在治疗阿尔茨海默病中的应用。第一方面，本专利技术提供miR-425上调剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。所述miR-425上调剂能够靶向结合Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1mRNA的3’非翻译区，减少Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1的表达水平，改善学习和记忆能力，具有治疗AD的临床应用前景。所述miR-425上调剂包括以下核苷酸序列：5’-AAUGACACGAUCACUCCCGUUGA-3’。较佳地，所述miR-425上调剂为miR-425、miR-425模拟体、miR-425类似物、miR-425修饰物中的至少一种。较佳地，所述miR-425修饰物是通过对miR-425进行如下修饰中的至少一种而得：任意核苷酸的核糖修饰、碱基修饰、磷酸骨架修饰、任意核苷酸的增减、替换。较佳地，所述药物包括miR-425上调剂、以及药学上可接受的载体或辅料。第二方面，本专利技术提供miR-425作为靶点在开发、筛选或制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。第三方面，本专利技术提供miR-425作为靶点在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的筛药模型中的应用。第四方面，本专利技术提供一种筛选预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物的方法，所述方法包括：用候选物质处理表达miR-425的体系；和检测所述体系中miR-425的表达；若miR-425的表达增加，则表明该候选物质是预防和/或治疗阿尔茨海默病的潜在物质。附图说明图1示出在AD患者和APP/PS1小鼠脑组织内的miR-425水平，可以看出miR-425水平显著降低。图2示出miR-425AntagomiR的荧光素酶报告基因实验结果(A)和蛋白质免疫印迹实验结果(B)。图3示出AD模型小鼠APP/PS1经脑立体定位注射补充miR-425类似物Agomir-425两月后的学习和记忆能力，其中A是小鼠水迷宫运动轨迹图，B是治疗组与对照组小鼠寻找目标象限潜伏期，C是治疗组与对照组小鼠在目标象限停留时间，D是治疗组与对照组小鼠在目标象限运动的路程，可以看出，与对照组相比，学习和记忆能力显著提高。图4示出AD模型小鼠APP/PS1经脑立体定位注射补充miR-425类似物Agomir-425两月后淀粉样蛋白病理情况，可以看出，与对照组相比，淀粉样蛋白病理出现显著缓解。具体实施方式以下结合附图和下述实施方式进一步说明本专利技术，应理解，附图和下述实施方式仅用于说明本专利技术，而非限制本专利技术。本专利技术人经研究发现，非编码小RNA基因microRNA-425(简称miR-425)在阿尔茨海默病患者和模型小鼠脑组织中表达显著降低，并参与脑内淀粉样蛋白病理的产生。针对AD模型小鼠脑内给予miR-425模拟体可以显著缓解脑内淀粉样蛋白病理的发生，改善小鼠学习和记忆能力，表明miR-425及其类似物具有治疗AD的临床应用前景，由此完成本专利技术。在此公开了miR-425上调剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。术语“预防疾病”例如是指在可能暴露或预先处置于疾病但尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物中使疾病临床症状不发展。术语“治疗疾病”可指抑制疾病，例如阻止或降低疾病或其临床症状的发展，或者缓解疾病，例如使疾病或其临床症状退化。miR-425上调剂包括能够提高miR-425水平的物质。另外，应理解，miR-425上调剂也包括能够提高miR-425活性和稳定性的物质、能够增加miR-425有效作用时间的物质。miR-425上调剂可以包括以下核苷酸序列：5’-AAUGACACGAUCACUCCCGUUGA-3’。miR-425上调剂可以是miR-425及其类似物，即，可以是miR-425，也可以是具有与miR-425类似功能活性的物质。作为具有与miR-425类似功能活性的物质，例如可举出miR-425模拟体、miR-425类似物、miR-425修饰物等。miR-425模拟体(miR-425mimics)是指运用化学合成的方法合成，能够增强内源性miR-425的功能的核苷酸序列。miR-425类似物是指在核苷酸序列上与miR-425相近或者同源的核苷酸序列，例如可以是miR-425激动剂(Agomir425)。miR-425修饰物是指miR-425的核苷酸序列设计核酸序列及其修饰物，所述修饰包括任意核苷酸的核糖修饰、碱基修饰和磷酸骨架修饰中的一种或几种的组合或任意核苷酸的增减、替换，只要修饰后的核苷酸序列仍具有与miR-425类似的功能活性。在此公开了小分子核苷酸miR-425及其类似物在抑制AD脑内淀粉样蛋白病理的效应，应用miR-425及其类似物能够有效抑制AD模型小鼠病理表型的进展，提高学习和记忆能力。研究发现，miR-425在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.miR-425上调剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.miR-425上调剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述miR-425上调剂能够靶向结合Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1mRNA的3’非翻译区，减少Aβ前体蛋白APP和裂解酶BACE1的表达水平。


3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述miR-425上调剂包括以下核苷酸序列：5’-AAUGACACGAUCACUCCCGUUGA-3’。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述miR-425上调剂为miR-425、miR-425模拟体、miR-425类似物、miR-425修饰物中的至少一种。


5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述miR-425修饰物是通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：王昊，王刚，任汝静，陈红专，胡勇博，徐见容，张永芳，张瑞，侯丽娜，赵兰雪，黄婉莹，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：上海;31